UFD1 contributes to MYC-mediated leukemia aggressiveness through suppression of the proapoptotic unfolded protein response.
UFD1 contributes to MYC-mediated leukemia aggressiveness through suppression of the proapoptotic unfolded protein response.
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DOI：
10.1038/s41375-018-0141-x
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发表时间：
2018-11
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Feng H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huiting LN;Samaha Y;Zhang GL;Roderick JE;Li B;Anderson NM;Wang YW;Wang L;Laroche F;Choi JW;Liu CT;Kelliher MA;Feng H
尽管 MYC 在肿瘤发生中发挥着关键作用，但它促进癌症侵袭性的机制仍不完全清楚。在这里，我们发现 MYC 在 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 中转录上调泛素融合降解 1 (UFD1) 基因。斑马鱼中 ufd1 的等位基因缺失会诱导肿瘤细胞凋亡并损害 MYC 驱动的 T-ALL 进展，但不会影响总体健康。作为内质网 (ER) 相关降解 (ERAD) 复合物的 E2 成分，UFD1 有助于消除 ER 中错误折叠/未折叠的蛋白质。我们发现人 T-ALL 细胞中 UFD1 失活会损害 ERAD，加剧 ER 应激并诱导细胞凋亡。此外，我们发现 UFD1 失活可促进由蛋白激酶 RNA 样 ER 激酶 (PERK) 介导的促凋亡未折叠蛋白反应 (UPR)。这种效应通过 PERK 及其下游效应器 C/EBP 同源蛋白 (CHOP) 的上调以及 BCL2 和 BCLxL 的下调来证明。事实上，CHOP 失活或 BCL2 过表达足以挽救 UFD1 敲低诱导的肿瘤细胞凋亡。总之，我们的研究确定 UFD1 是 ER 应激反应的关键调节因子，也是 MYC 介导的白血病侵袭性的新贡献者，对 T-ALL 和其他可能由 MYC 驱动的癌症的靶向治疗具有影响。
Despite the pivotal role of MYC in tumorigenesis, the mechanisms by which it promotes cancer aggressiveness remain incompletely understood. Here we show that MYC transcriptionally upregulates the ubiquitin fusion degradation 1 (UFD1) gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Allelic loss of ufd1 in zebrafish induces tumor-cell apoptosis and impairs MYC-driven T-ALL progression but does not affect general health. As the E2 component of an endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD) complex, UFD1 facilitates the elimination of misfolded/unfolded proteins from the ER. We found that UFD1 inactivation in human T-ALL cells impairs ERAD, exacerbates ER stress, and induces apoptosis. Moreover, we show that UFD1 inactivation promotes the proapoptotic unfolded protein response (UPR) mediated by protein kinase RNA-like ER kinase (PERK). This effect is demonstrated by an upregulation of PERK and its downstream effector C/EBP homologous protein (CHOP), as well as a downregulation of BCL2 and BCLxL. Indeed, CHOP inactivation or BCL2 overexpression is sufficient to rescue tumor-cell apoptosis induced by UFD1 knockdown. Together, our studies identify UFD1 as a critical regulator of the ER stress response and a novel contributor to MYC-mediated leukemia aggressiveness, with implications for targeted therapy in T-ALL and likely other MYC-driven cancers.
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影响因子：
11.2
作者：
Dong D;Stapleton C;Luo B;Xiong S;Ye W;Zhang Y;Jhaveri N;Zhu G;Ye R;Liu Z;Bruhn KW;Craft N;Groshen S;Hofman FM;Lee AS
通讯作者：
Lee AS
影响因子：
5.6
作者：
Ma, YJ;Brewer, JW;Hendershot, LM
通讯作者：
Hendershot, LM
DOI：
10.1073/pnas.0606108103
发表时间：
2006-11-28
影响因子：
11.1
作者：
Palomero, Teresa;Lim, Wei Keat;Ferrando, Adolfo A.
通讯作者：
Ferrando, Adolfo A.
DOI：
10.1073/pnas.1100028108
发表时间：
2011-05-31
影响因子：
11.1
作者：
Chen, Meifan;Gutierrez, Gustavo J.;Ronai, Ze'ev A.
通讯作者：
Ronai, Ze'ev A.
影响因子：
4.8
作者：
Lee, AS
通讯作者：
Lee, AS