Discovery of a Low Toxicity O-GlcNAc Transferase (OGT) Inhibitor by Structure-based Virtual Screening of Natural Products.
Discovery of a Low Toxicity O-GlcNAc Transferase (OGT) Inhibitor by Structure-based Virtual Screening of Natural Products.
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通过基于结构的天然产物虚拟筛选发现低毒性 O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 抑制剂
DOI：
10.1038/s41598-017-12522-0
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发表时间：
2017-09-26
影响因子：
4.6
通讯作者：
Zhang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu Y;Ren Y;Cao Y;Huang H;Wu Q;Li W;Wu S;Zhang J
O-GlcNAc转移酶（OGT）通过对细胞核和细胞质蛋白的可逆翻译后修饰在调节许多细胞过程中起重要作用。然而，O-GlcNAc化的功能仍然没有很好地理解。需要细胞可渗透的OGT抑制剂来操纵O-GlcNAc化水平并阐明这种修饰的调节机制。本文报道了一种特异性天然产物OGT抑制剂（L01），该抑制剂在体外和细胞内均能抑制O-GlcNAc酰化，但对细胞表面聚糖结构无明显影响。分子动力学和定点突变表明，L01与Asn 557在OGT的UDP结合口袋附近相互作用，这是一种新的结合机制。该残基可能有助于L01的特异性。L01作为OGT的特异性抑制剂，在细胞和斑马鱼模型中均表现出较低的毒性。L01的鉴定验证了基于结构的虚拟筛选方法用于发现OGT抑制剂。L01还可以作为进一步表征O-GlcNAcylation功能的化学工具或结构-活性关系研究的新分子核心，以优化生化效价。
O-GlcNAc transferase (OGT) plays an important role in regulating numerous cellular processes through reversible post-translational modification of nuclear and cytoplasmic proteins. However, the function of O-GlcNAcylation is still not well understood. Cell permeable OGT inhibitors are needed to manipulate O-GlcNAcylation levels and clarify the regulatory mechanism of this modification. Here, we report a specific natural-product OGT inhibitor (L01), which was identified from a structure-based virtual screening analysis.L01inhibited O-GlcNAcylation bothin vitroand in cells without significantly altering cell surface glycans. Molecular dynamics and site-directed mutagenesis indicated a new binding mechanism in whichL01could interact with Asn557 near the UDP binding pocket of OGT. This residue may contribute to the specificity ofL01. Furthermore, as a specific OGT inhibitor,L01produced low toxicity in cellular and zebrafish models. The identification ofL01validates structure-based virtual screening approaches for the discovery of OGT inhibitors.L01can also serve as a chemical tool to further characterize O-GlcNAcylation functions or a new molecular core for structure-activity relationship studies to optimize the biochemical potencies.
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DOI：
10.1083/jcb.201501101
发表时间：
2015-03-30
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Bond MR;Hanover JA
通讯作者：
Hanover JA
影响因子：
29
作者：
Holleboom AG;Karlsson H;Lin RS;Beres TM;Sierts JA;Herman DS;Stroes ES;Aerts JM;Kastelein JJ;Motazacker MM;Dallinga-Thie GM;Levels JH;Zwinderman AH;Seidman JG;Seidman CE;Ljunggren S;Lefeber DJ;Morava E;Wevers RA;Fritz TA;Tabak LA;Lindahl M;Hovingh GK;Kuivenhoven JA
通讯作者：
Kuivenhoven JA
DOI：
10.1126/science.1243990
发表时间：
2013-12-06
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Lazarus MB;Jiang J;Kapuria V;Bhuiyan T;Janetzko J;Zandberg WF;Vocadlo DJ;Herr W;Walker S
通讯作者：
Walker S
影响因子：
4.1
作者：
Hennebicq-Reig, S;Lesuffleur, T;Huet, G
通讯作者：
Huet, G
影响因子：
3.4
作者：
Lionta E;Spyrou G;Vassilatis DK;Cournia Z
通讯作者：
Cournia Z