Pharmacology of LRRK2 with type I and II kinase inhibitors revealed by cryo-EM.
Pharmacology of LRRK2 with type I and II kinase inhibitors revealed by cryo-EM.
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DOI：
10.1038/s41421-023-00639-8
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发表时间：
2024-01-23
期刊：
影响因子：
33.5
通讯作者：
Sun, Ji
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu, Hanwen;Hixson, Patricia;Ma, Wen;Sun, Ji
LRRK 2是帕金森病最有前途的药物靶点之一。虽然LRRK 2的I型激酶抑制剂正在进行临床试验，但由于I型抑制剂的潜在不良作用，正在积极寻求替代策略，如II型抑制剂。目前，LRRK 2-抑制剂结构确定的稳健方法，以指导基于结构的药物发现是缺乏的，可用的化合物的抑制机制也不清楚。在这里，我们提出了LRRK 2与I型（LRRK 2-IN-1和GNE-7915）和II型（rebastinib，ponatinib和GZD-824）抑制剂的近原子分辨率结构，用分子动力学（MD）模拟揭示了LRRK 2抑制的结构基础和激酶结构域的构象可塑性。I型和II型抑制剂以活性样和非活性构象与LRRK 2结合，因此LRRK 2-抑制剂复合物进一步揭示了与LRRK 2活化相关的一般结构特征。我们的研究提供了LRRK 2-抑制剂相互作用的原子细节，以及理解LRRK 2激活和合理药物设计的框架。
LRRK2 is one of the most promising drug targets for Parkinson’s disease. Though type I kinase inhibitors of LRRK2 are under clinical trials, alternative strategies like type II inhibitors are being actively pursued due to the potential undesired effects of type I inhibitors. Currently, a robust method for LRRK2–inhibitor structure determination to guide structure-based drug discovery is lacking, and inhibition mechanisms of available compounds are also unclear. Here we present near-atomic-resolution structures of LRRK2 with type I (LRRK2-IN-1 and GNE-7915) and type II (rebastinib, ponatinib, and GZD-824) inhibitors, uncovering the structural basis of LRRK2 inhibition and conformational plasticity of the kinase domain with molecular dynamics (MD) simulations. Type I and II inhibitors bind to LRRK2 in active-like and inactive conformations, so LRRK2–inhibitor complexes further reveal general structural features associated with LRRK2 activation. Our study provides atomic details of LRRK2–inhibitor interactions and a framework for understanding LRRK2 activation and for rational drug design.
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影响因子：
64.8
作者：
Jumper J;Evans R;Pritzel A;Green T;Figurnov M;Ronneberger O;Tunyasuvunakool K;Bates R;Žídek A;Potapenko A;Bridgland A;Meyer C;Kohl SAA;Ballard AJ;Cowie A;Romera-Paredes B;Nikolov S;Jain R;Adler J;Back T;Petersen S;Reiman D;Clancy E;Zielinski M;Steinegger M;Pacholska M;Berghammer T;Bodenstein S;Silver D;Vinyals O;Senior AW;Kavukcuoglu K;Kohli P;Hassabis D
通讯作者：
Hassabis D
影响因子：
7.3
作者：
Gilsbach, Bernd K.;Messias, Ana C.;Kortholt, Arjan
通讯作者：
Kortholt, Arjan
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
5.5
作者：
Miao Y;Feher VA;McCammon JA
通讯作者：
McCammon JA
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--