A combinatorial F box protein directed pathway controls TRAF adaptor stability to regulate inflammation.
A combinatorial F box protein directed pathway controls TRAF adaptor stability to regulate inflammation.
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肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）蛋白的不受控制的激活可能通过将表面信号与细胞因子释放联系起来而导致严重的组织损伤。在这里，我们发现泛素 E3 连接酶成分 Fbxo3 通过破坏前哨 TRAF 抑制剂 Fbxl2 的稳定性，有效刺激人类炎症细胞分泌细胞因子。循环中的 Fbxo3 和 TRAF 蛋白与脓毒症受试者的细胞因子反应呈正相关，我们还发现了功能低下的 Fbxo3 人类多态性。在几种小鼠疾病模型中，针对 Fbxo3 的小分子抑制剂足以减轻细胞因子驱动的炎症的严重程度。这些研究确定了一条先天免疫途径，该途径可能是危重疾病期间免疫反应改变的受试者的特征，或为针对 TRAF 蛋白丰度的治疗干预提供了基础。
Uncontrolled activation of tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) proteins may result in profound tissue injury by linking surface signals to cytokine release. Here we show that a ubiquitin E3 ligase component, Fbxo3, potently stimulates cytokine secretion from human inflammatory cells by destabilizing a sentinel TRAF inhibitor, Fbxl2. Fbxo3 and TRAF protein in circulation positively correlated with cytokine responses in septic subjects and we furthermore identified a hypofunctional Fbxo3 human polymorphism. A small molecule inhibitor targeting Fbxo3 was sufficient to lessen severity of cytokine-driven inflammation in several murine disease models. These studies identify a pathway of innate immunity that may characterize subjects with altered immune responses during critical illness or provide a basis for therapeutic intervention targeting TRAF protein abundance.
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影响因子：
17.1
作者：
London NR;Zhu W;Bozza FA;Smith MC;Greif DM;Sorensen LK;Chen L;Kaminoh Y;Chan AC;Passi SF;Day CW;Barnard DL;Zimmerman GA;Krasnow MA;Li DY
通讯作者：
Li DY
影响因子：
3.1
作者：
Ebong, SJ;Call, DR;Remick, DG
通讯作者：
Remick, DG
影响因子：
64.8
作者：
Bashir, T;Dorrello, NV;Pagano, M
通讯作者：
Pagano, M
影响因子：
5.3
作者：
Chen, Bill B.;Coon, Tiffany A.;Mallampalli, Rama K.
通讯作者：
Mallampalli, Rama K.
DOI：
10.1107/s1744309105018956
发表时间：
2005-07-01
影响因子：
0.9
作者：
Chin, KH;Chou, CC;Chou, SH
通讯作者：
Chou, SH