GOLPH3 modulates mTOR signalling and rapamycin sensitivity in cancer.
GOLPH3 modulates mTOR signalling and rapamycin sensitivity in cancer.
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DOI：
10.1038/nature08109
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发表时间：
2009-06-25
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Chin, Lynda
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Scott, Kenneth L.;Kabbarah, Omar;Liang, Mei-Chih;Ivanova, Elena;Anagnostou, Valsamo;Wu, Joyce;Dhakal, Sabin;Wu, Min;Chen, Shujuan;Feinberg, Tamar;Huang, Joseph;Saci, Abdel;Widlund, Hans R.;Fisher, David E.;Xiao, Yonghong;Rimm, David L.;Protopopov, Alexei;Wong, Kwok-Kin;Chin, Lynda
对人类癌症的全基因组拷贝数分析发现，在多种实体瘤类型中，包括肺癌（56%）、卵巢癌（38%）、乳腺癌（32%）、前列腺癌（37%）和黑色素瘤（32%）中，5 p13扩增频繁。该区域的综合分析确定了高尔基体蛋白GOLPH 3作为扩增靶向的候选物。体外和体内功能获得和丧失研究证实GOLPH 3是一种有效的致癌基因。在物理上，GOLPH 3定位于trans-Golgi网络，并与逆转录复合物的组分相互作用，这在酵母中与TOR信号转导有关。在机制上，GOLPH 3调节细胞大小，增强人癌细胞中生长因子诱导的mTOR信号传导，并改变体内对mTOR抑制剂的反应。因此，在酵母和人类中加强基因组和遗传、生物学、功能和生物化学数据确立GOLPH 3作为一种新的癌基因，其通常被靶向用于在人类癌症中扩增，并且能够调节对雷帕霉素（一种临床使用的癌症药物）的应答。
Genome-wide copy number analyses of human cancers identified a frequent 5p13 amplification in multiple solid tumor types, including lung (56%), ovarian (38%), breast (32%), prostate (37%) and melanoma (32%). Integrative analysis of the region identifies a Golgi protein, GOLPH3, as a candidate targeted for amplification. Gain- and loss-of-function studies in vitro and in vivo validated GOLPH3 as a potent oncogene. Physically, GOLPH3 localizes to the trans-Golgi network and interacts with components of the retromer complex, which in yeast has been linked to TOR signaling. Mechanistically, GOLPH3 regulates cell size, enhances growth factor-induced mTOR signaling in human cancer cells and alters response to mTOR inhibitor in vivo. Thus, reinforcing genomic and genetic, biological, functional and biochemical data in yeast and humans establish GOLPH3 as a novel oncogene that is commonly targeted for amplification in human cancer and capable of modulating the response to rapamycin, a cancer drug in clinical use.
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