Estrogen receptor alpha (ERα)-mediated coregulator binding and gene expression discriminates the toxic ERα agonist diethylstilbestrol (DES) from the endogenous ERα agonist 17β-estradiol (E2).
Estrogen receptor alpha (ERα)-mediated coregulator binding and gene expression discriminates the toxic ERα agonist diethylstilbestrol (DES) from the endogenous ERα agonist 17β-estradiol (E2).
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雌激素受体 α (ERα) 介导的共调节剂结合和基因表达可区分有毒的 ERα 激动剂己烯雌酚 (DES) 和内源性 ERα 激动剂 17β-雌二醇 (E2)。
DOI：
10.1007/s10565-020-09516-6
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发表时间：
2020-10
影响因子：
6.1
通讯作者：
Rietjens IMCM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adam AHB;de Haan LHJ;Estruch IM;Hooiveld GJEJ;Louisse J;Rietjens IMCM
己烯雌酚（DES）是一种人工合成的雌激素，是一种通过雌激素受体α（ERα）发挥作用的致畸、致癌物质。由于内源性ERα配体17β-雌二醇（E2）未显示类似程度的这些不良反应，我们假设DES与ERα的相互作用不同于E2。本研究旨在使用检测ERα介导效应的体外试验研究DES和E2之间可能的差异，包括ERα介导的报告基因表达，ERα介导的乳腺癌细胞（T47 D）增殖和ERα-辅调节因子相互作用以及T47 D细胞中的基因表达。结果表明，DES和E2以相似的方式激活ERα介导的报告基因转录和T47 D细胞增殖。然而，在T47 D细胞中观察到DES和E2诱导的ERα与15个辅调节基序的结合以及转录组学特征之间的显著差异。得出结论，在ERα与几种辅阻遏物基序的结合、参与组蛋白脱乙酰化和DNA甲基化的基因的下调以及CYP 26 A1和CYP 26 B1的上调中观察到的差异有助于DES和E2报告的差异效应。本文的在线版本（10.1007/s10565-020-09516-6）包含补充材料，可供授权用户使用。
Diethylstilbestrol (DES) is a synthetic estrogen and proven human teratogen and carcinogen reported to act via the estrogen receptor α (ERα). Since the endogenous ERα ligand 17β-estradiol (E2) does not show these adverse effects to a similar extent, we hypothesized that DES’ interaction with the ERα differs from that of E2. The current study aimed to investigate possible differences between DES and E2 using in vitro assays that detect ERα-mediated effects, including ERα-mediated reporter gene expression, ERα-mediated breast cancer cell (T47D) proliferation and ERα-coregulator interactions and gene expression in T47D cells. Results obtained indicate that DES and E2 activate ERα-mediated reporter gene transcription and T47D cell proliferation in a similar way. However, significant differences between DES- and E2-induced binding of the ERα to 15 coregulator motifs and in transcriptomic signatures obtained in the T47D cells were observed. It is concluded that differences observed in binding of the ERα with several co-repressor motifs, in downregulation of genes involved in histone deacetylation and DNA methylation and in upregulation of CYP26A1 and CYP26B1 contribute to the differential effects reported for DES and E2. The online version of this article (10.1007/s10565-020-09516-6) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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DOI：
10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x
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1995-01-01
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HOCHBERG, Y