Kinetic‐model‐based pathway optimization with application to reverse glycolysis in mammalian cells
Kinetic‐model‐based pathway optimization with application to reverse glycolysis in mammalian cells
复制标题
基于动力学模型的途径优化及其在哺乳动物细胞中逆转糖酵解的应用
DOI：
10.1002/bit.28249
复制
发表时间：
2023
影响因子：
3.8
通讯作者：
Zhang, Qi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu, Yen‐An;Brien, Conor M.;Mashek, Douglas G.;Hu, Wei‐Shou;Zhang, Qi
在过去的二十年中，已经开发了基于模型的代谢途径优化工具，用于设计微生物以产生所需的代谢物。然而，很少有人考虑更复杂的细胞系统，如哺乳动物细胞，这需要使用非线性动力学模型来捕获浓度变化和交叉调节相互作用的影响。在这项研究中，我们开发了一个新的两阶段途径优化框架的基础上，动力学模型，结合详细的动力学和调控信息。在第1阶段，解决一组优化问题，以识别和排名对实现代谢目标贡献最大的酶。然后，阶段2确定用于指定的所需数量的酶调节的最佳酶干预。它还集成了多场景优化，允许同时考虑多种生理条件。我们应用所提出的框架，以找到酶的调整，使反向葡萄糖流在培养的哺乳动物细胞，从而消除了葡萄糖饲料的需要，在后期培养阶段，提高工艺的鲁棒性。计算结果证明了所提出的方法的有效性;它不仅捕获了逆糖酵解的重要调控和关键酶，而且还确定了不同碳源代谢需求的差异和共性。
Over the last two decades, model‐based metabolic pathway optimization tools have been developed for the design of microorganisms to produce desired metabolites. However, few have considered more complex cellular systems such as mammalian cells, which requires the use of nonlinear kinetic models to capture the effects of concentration changes and cross‐regulatory interactions. In this study, we develop a new two‐stage pathway optimization framework based on kinetic models that incorporate detailed kinetics and regulation information. In Stage 1, a set of optimization problems are solved to identify and rank the enzymes that contribute the most to achieving the metabolic objective. Stage 2 then determines the optimal enzyme interventions for specified desired numbers of enzyme adjustments. It also incorporates multi‐scenario optimization, which allows the simultaneous consideration of multiple physiological conditions. We apply the proposed framework to find enzyme adjustments that enable a reverse glucose flow in cultured mammalian cells, thereby eliminating the need for glucose feed in the late culture stage and enhancing process robustness. The computational results demonstrate the efficacy of the proposed approach; it not only captures the important regulations and key enzymes for reverse glycolysis but also identifies differences and commonalities in the metabolic requirements for different carbon sources.
登录
查看更多内容
通过靶向代谢工程改善哺乳动物细胞的蛋白质生产。
影响因子：
3.7
作者：
Richelle,Anne;Lewis,NathanE
通讯作者：
Lewis,NathanE
动力学模型优化及其通过多种酶改变减轻 Warburg 效应的应用。
影响因子：
8.4
作者：
Conor M O'Brien;A. Allman;P. Daoutidis;Wei
通讯作者：
Wei
DOI：
--
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
--
作者：
ゴル、ギルベルト;シュテメー、クリスティアーン;ラウンハルト、ヘイケ;フランコ、マルコ ロドリゲス
通讯作者：
フランコ、マルコ ロドリゲス
影响因子：
4.3
作者：
König M;Bulik S;Holzhütter HG
通讯作者：
Holzhütter HG
影响因子：
11.2
作者：
Liang J;Mills GB
通讯作者：
Mills GB