Halogenation of the 3-position of pyridines through Zincke imine intermediates.
Halogenation of the 3-position of pyridines through Zincke imine intermediates.
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DOI：
10.1126/science.add8980
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发表时间：
2022-11-18
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吡啶卤化反应对于获得药物和农用化学品开发所需的大量衍生物至关重要。然而，尽管一个多世纪的合成努力，有选择地功能化碳-氢键在广泛的吡啶前体的3位卤化过程在很大程度上仍然难以实现。我们报道了吡啶基开环、卤化和关环的反应序列，其中无环锌基亚胺中间体在温和条件下进行高度区域选择性的卤化反应。实验和计算机制研究表明，卤素亲电试剂的性质可以改变选择性决定步骤。使用这种方法，我们生产了多种3-卤代吡啶，并证明了复杂药物和农用化学品的后期卤化。
Pyridine halogenation reactions are crucial for obtaining the vast array of derivatives required for drug and agrochemical development. However, despite more than a century of synthetic endeavors, halogenation processes that selectively functionalize the carbon–hydrogen bond in the 3-position of a broad range of pyridine precursors remain largely elusive. We report a reaction sequence of pyridyl ring opening, halogenation, and ring closing whereby the acyclic Zincke imine intermediates undergo highly regioselective halogenation reactions under mild conditions. Experimental and computational mechanistic studies indicate that the nature of the halogen electrophile can modify the selectivity-determining step. Using this method, we produced a diverse set of 3-halopyridines and demonstrated late-stage halogenation of complex pharmaceuticals and agrochemicals.
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