Predicting Molecular Targets for Small‐Molecule Drugs with a Ligand‐Based Interaction Fingerprint Approach
Predicting Molecular Targets for Small‐Molecule Drugs with a Ligand‐Based Interaction Fingerprint Approach
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使用基于配体的相互作用指纹图谱方法预测小分子药物的分子靶点
DOI：
10.1002/cmdc.201500228
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发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Yanli Wang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
R. Cao;Yanli Wang
小分子药物分子靶点的计算预测仍然是一个巨大的挑战。在本文中，我们描述了一种基于配体的相互作用指纹（LIFt）方法用于靶点预测。结合基于物理的对接和采样方法，我们通过对12种激酶抑制剂的多药理学进行建模，在三个阶段系统地评估了性能。首先，我们研究了这种方法的能力，以区分真正的目标与假目标的混杂粘合剂星形孢菌素，基于本地复杂的结构。其次，我们通过计算机模拟对临床药物舒尼替尼进行了大规模的激酶选择性分析。第三，我们通过对10种成熟的激酶抑制剂的含溴结构域蛋白4（BRD 4）的交叉抑制进行建模，将研究扩展到激酶之外。 在此基础上，我们通过探索抗癌候选药物TN-16的新激酶靶点进行了前瞻性预测，TN-16最初被称为秋水仙碱位点结合剂和微管破坏剂。结果，p38α从一组187种不同的激酶中突出显示。令人鼓舞的是，我们的预测得到了体外激酶试验的验证，表明TN-16是一种低微摩尔p38α抑制剂。总的来说，我们的结果表明LIFT方法在预测小分子药物的潜在靶点方面的前景。
The computational prediction of molecular targets for small‐molecule drugs remains a great challenge. Herein we describe a ligand‐based interaction fingerprint (LIFt) approach for target prediction. Together with physics‐based docking and sampling methods, we assessed the performance systematically by modeling the polypharmacology of 12 kinase inhibitors in three stages. First, we examined the capacity of this approach to differentiate true targets from false targets with the promiscuous binder staurosporine, based on native complex structures. Second, we performed large‐scale profiling of kinase selectivity on the clinical drug sunitinib by means of computational simulation. Third, we extended the study beyond kinases by modeling the cross‐inhibition of bromodomain‐containing protein 4 (BRD4) for 10 well‐established kinase inhibitors. On this basis, we made prospective predictions by exploring new kinase targets for the anticancer drug candidate TN‐16, originally known as a colchicine site binder and microtubule disruptor. As a result, p38α was highlighted from a panel of 187 different kinases. Encouragingly, our prediction was validated by an in vitro kinase assay, which showed TN‐16 as a low‐micromolar p38α inhibitor. Collectively, our results suggest the promise of the LIFt approach in predicting potential targets for small‐molecule drugs.
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影响因子：
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作者：
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Lin, Xingyu;Huang, Xi-Ping;Chen, Gang;Whaley, Ryan;Peng, Shiming;Wang, Yanli;Zhang, Guoliang;Wang, Simon X.;Wang, Shaohui;Roth, Bryan L.;Huang, Niu
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作者：
de Graaf, Chris;Kooistra, Albert J.;Vischer, Henry F.;Katritch, Vsevolod;Kuijer, Martien;Shiroishi, Mitsunori;Iwata, So;Shimamura, Tatsuro;Stevens, Raymond C.;de Esch, Iwan J. P.;Leurs, Rob
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