c-FOS drives reversible basal to squamous cell carcinoma transition.
c-FOS drives reversible basal to squamous cell carcinoma transition.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2021.109774
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发表时间：
2021-10-05
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Oro AE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kuonen F;Li NY;Haensel D;Patel T;Gaddam S;Yerly L;Rieger K;Aasi S;Oro AE
虽然腺癌亚群内的鳞状细胞转分化代表了一个重要的耐药问题，但其潜在机制仍知之甚少。在这里，使用耐药基底细胞癌（BCC）的表面标志物和患者单细胞和批量转录组数据，我们揭示了基底细胞癌向鳞状细胞癌转变（BST）的动态路线图。实验诱导的BST确定激活蛋白1（AP-1）家族成员在调节肿瘤的可塑性，我们表明，c-FOS通过调节不同的AP-1调控元件的可及性在BST中发挥着核心作用。值得注意的是，尽管在细胞形态和BST标志物表达的显着变化，我们表明使用诱导型模型系统，c-FOS介导的BST表现出可逆性。在c-FOS诱导后阻断EGFR途径活化可在体外部分逆转BST，并防止小鼠模型和人类肿瘤中的BST特征。因此，通过鉴定BST的分子基础，我们的工作揭示了靶向可塑性作为肿瘤抗性机制的治疗机会。Kuonen等人使用多组学方法来破译皮肤癌可塑性的分子机制。他们证明，c-FOS通过AP-1相关的非遗传修饰驱动基底细胞向鳞状细胞癌转化（BST）。基于BST的可逆性，他们确定了可靶向的候选者，提供了预防肿瘤可塑性和改善患者预后的治疗机会。
While squamous transdifferentiation within subpopulations of adenocarcinomas represents an important drug resistance problem, its underlying mechanism remains poorly understood. Here, using surface markers of resistant basal cell carcinomas (BCCs) and patient single-cell and bulk transcriptomic data, we uncover the dynamic roadmap of basal to squamous cell carcinoma transition (BST). Experimentally induced BST identifies activator protein 1 (AP-1) family members in regulating tumor plasticity, and we show that c-FOS plays a central role in BST by regulating the accessibility of distinct AP-1 regulatory elements. Remarkably, despite prominent changes in cell morphology and BST marker expression, we show using inducible model systems that c-FOS-mediated BST demonstrates reversibility. Blocking EGFR pathway activation after c-FOS induction partially reverts BST in vitro and prevents BST features in both mouse models and human tumors. Thus, by identifying the molecular basis of BST, our work reveals a therapeutic opportunity targeting plasticity as a mechanism of tumor resistance. Kuonen et al. use a multi-omics approach to decipher the molecular mechanisms of skin cancer plasticity. They demonstrate that c-FOS drives basal to squamous cell carcinoma transition (BST) through AP-1-related non-genetic modifications. Based on BST reversibility, they identify targetable candidates, offering a therapeutic opportunity to prevent tumor plasticity and improve patient outcomes.
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