TDP-43 stabilizes G3BP1 mRNA: relevance to amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia.
TDP-43 stabilizes G3BP1 mRNA: relevance to amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia.
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TDP-43稳定G3 BP 1 mRNA：与肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆的相关性
DOI：
10.1093/brain/awab217
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发表时间：
2021-12-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Vande Velde C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sidibé H;Khalfallah Y;Xiao S;Gómez NB;Fakim H;Tank EMH;Di Tomasso G;Bareke E;Aulas A;McKeever PM;Melamed Z;Destroimaisons L;Deshaies JE;Zinman L;Parker JA;Legault P;Tétreault M;Barmada SJ;Robertson J;Vande Velde C
TDP-43 核耗竭和脆弱神经元中同时发生的细胞质积聚是渐进性神经退行性蛋白病（如肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD)）的标志性特征。现在人们认识到细胞应激信号传导和应激颗粒动力学在 ALS/FTD 发病机制中发挥着重要作用。有缺陷的应激颗粒组装与细胞脆弱性和死亡的增加有关。 Ras-GAP SH3 结构域结合蛋白 1 (G3BP1) 是一种关键的应激颗粒组装因子。在这里，我们定义 TDP-43 通过直接结合 3′ 非翻译区内高度保守的顺式调控元件来稳定 G3BP1 转录本。此外，我们在体外和体内证明，核 TDP-43 消耗足以降低 G3BP1 蛋白水平。最后，我们确定，在具有 TDP-43 细胞质内含物/核耗竭的 ALS/FTD 患者神经元中，G3BP1 转录物减少。因此，我们的数据表明，在 ALS/FTD 中，由于 TDP-43 核耗竭导致 G3BP1 mRNA 稳定性受损，受疾病影响的神经元中的应激颗粒反应受损。这些数据表明 TDP-43 和 G3BP1 功能丧失是导致疾病的原因。西迪贝等人。表明 TDP-43 可以稳定编码关键应激颗粒蛋白 G3BP1 的转录本。 ALS/FTD 患者神经元中的 G3BP1 转录水平降低，表明核 TDP-43 水平降低会导致应激颗粒反应受损。
TDP-43 nuclear depletion and concurrent cytoplasmic accumulation in vulnerable neurons is a hallmark feature of progressive neurodegenerative proteinopathies such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Cellular stress signalling and stress granule dynamics are now recognized to play a role in ALS/FTD pathogenesis. Defective stress granule assembly is associated with increased cellular vulnerability and death. Ras-GAP SH3-domain-binding protein 1 (G3BP1) is a critical stress granule assembly factor. Here, we define that TDP-43 stabilizes G3BP1 transcripts via direct binding of a highly conserved cis regulatory element within the 3ʹ untranslated region. Moreover, we show in vitro and in vivo that nuclear TDP-43 depletion is sufficient to reduce G3BP1 protein levels. Finally, we establish that G3BP1 transcripts are reduced in ALS/FTD patient neurons bearing TDP-43 cytoplasmic inclusions/nuclear depletion. Thus, our data indicate that, in ALS/FTD, there is a compromised stress granule response in disease-affected neurons due to impaired G3BP1 mRNA stability caused by TDP-43 nuclear depletion. These data implicate TDP-43 and G3BP1 loss of function as contributors to disease. Sidibé et al. show that TDP-43 stabilizes transcripts encoding the key stress granule protein G3BP1. G3BP1 transcript levels are reduced in the neurons of ALS/FTD patients, suggesting that a reduction in nuclear TDP-43 levels leads to a compromised stress granule response.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
内源性TDP-43而不是FUS，通过G3BP导致应力颗粒组件。
影响因子：
15.1
作者：
Aulas A;Stabile S;Vande Velde C
通讯作者：
Vande Velde C
影响因子：
3.7
作者：
Fung G;Ng CS;Zhang J;Shi J;Wong J;Piesik P;Han L;Chu F;Jagdeo J;Jan E;Fujita T;Luo H
通讯作者：
Luo H
影响因子：
4.1
作者：
Costessi, Luisa;Porro, Fabiola;Muro, Andres F.
通讯作者：
Muro, Andres F.
模因套件：用于发现和搜索的工具。
影响因子：
14.9
作者：
Bailey TL;Boden M;Buske FA;Frith M;Grant CE;Clementi L;Ren J;Li WW;Noble WS
通讯作者：
Noble WS