A disease- and phosphorylation-related nonmechanical function for keratin 8.
A disease- and phosphorylation-related nonmechanical function for keratin 8.
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DOI：
10.1083/jcb.200602146
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发表时间：
2006-07-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Omary MB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ku NO;Omary MB
角蛋白8(K8)变异体通过鲜为人知的机制易导致人类肝损伤。我们产生了过表达人类疾病相关的K8 Gly61 to-Cys(G61C)变体的转基因小鼠，并表明G61C易于导致肝脏损伤和细胞凋亡，并通过应激激活的激酶显著抑制K8在丝氨酸73(S73)的磷酸化。这导致我们产生了过度表达K8 S73-to-Ala(S73A)的小鼠，这模仿了K8 G61C小鼠对损伤的敏感性，从而在K8磷酸化和疾病相关突变之间提供了分子联系。与野生型肝细胞相比，与野生型肝细胞相比，G61C和S73A肝细胞在应激激活蛋白的作用下，具有持续的非角蛋白促凋亡底物的持续磷酸化，并增加了对K8 S73的磷酸化。我们的发现提供了患者相关的人类角蛋白变异与肝脏疾病易感性之间的第一个直接联系。高度丰富的细胞骨架蛋白K8，可能还有其他具有保守的S73磷酸表位的角蛋白，可以作为应激激活蛋白的磷酸海绵来保护组织免受损伤，从而为中间丝蛋白提供一种新的非机械功能。
Keratin 8 (K8) variants predispose to human liver injury via poorly understood mechanisms. We generated transgenic mice that overexpress the human disease-associated K8 Gly61-to-Cys (G61C) variant and showed that G61C predisposes to liver injury and apoptosis and dramatically inhibits K8 phosphorylation at serine 73 (S73) via stress-activated kinases. This led us to generate mice that overexpress K8 S73-to-Ala (S73A), which mimicked the susceptibility of K8 G61C mice to injury, thereby providing a molecular link between K8 phosphorylation and disease-associated mutation. Upon apoptotic stimulation, G61C and S73A hepatocytes have persistent and increased nonkeratin proapoptotic substrate phosphorylation by stress-activated kinases, compared with wild-type hepatocytes, in association with an inability to phosphorylate K8 S73. Our findings provide the first direct link between patient-related human keratin variants and liver disease predisposition. The highly abundant cytoskeletal protein K8, and possibly other keratins with the conserved S73-containing phosphoepitope, can protect tissue from injury by serving as a phosphate “sponge” for stress-activated kinases and thereby provide a novel nonmechanical function for intermediate filament proteins.
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影响因子：
4
作者：
Hess, J;Angel, P;Schorpp-Kistner, M
通讯作者：
Schorpp-Kistner, M
影响因子：
4
作者：
LAI, YK;LEE, WC;CHEN, KD
通讯作者：
CHEN, KD
DOI：
10.1083/jcb.143.7.2023
发表时间：
1998-12-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ku NO;Michie SA;Soetikno RM;Resurreccion EZ;Broome RL;Omary MB
通讯作者：
Omary MB
影响因子：
3.5
作者：
KRAUSS, S;FRANKE, WW
通讯作者：
FRANKE, WW
影响因子：
10.5
作者：
BARIBAULT, H;PENNER, J;WILSONHEINER, M
通讯作者：
WILSONHEINER, M