Identification of RPS14 as a 5q- syndrome gene by RNA interference screen.
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DOI：
10.1038/nature06494
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发表时间：
2008-01-17
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Golub, Todd R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ebert, Benjamin L.;Pretz, Jennifer;Bosco, Jocelyn;Chang, Cindy Y.;Tamayo, Pablo;Galili, Naomi;Raza, Azra;Root, David E.;Attar, Eyal;Ellis, Steven R.;Golub, Todd R.
癌症中的体细胞染色体缺失被认为表明了抑癌基因的位置，通过双等位基因缺失、点突变或表观遗传沉默，基因功能完全丧失，从而满足了克努森的两次打击假说。然而，在许多重复缺失中，尚未发现这种双等位基因失活。一个突出的例子是 5q 综合征，它是骨髓增生异常综合征 (MDS) 的一种亚型，其特征是红系分化缺陷。在这里，我们描述了一种基于 RNA 干扰 (RNAi) 的方法来发现 5q-疾病基因。我们发现核糖体蛋白 RPS14 功能的部分丧失在正常造血祖细胞中复制了疾病表型，而且 RPS14 的强制表达可以挽救患者来源的骨髓细胞中的疾病表型。此外，我们还发现了 RPS14 缺陷细胞中前 rRNA 加工过程中的一个障碍，该障碍与 Diamond Blackfan 贫血的功能缺陷高度相似，将 5q 综合征的分子病理生理学与先天性骨髓衰竭综合征联系起来。这些结果表明5q-综合征是由核糖体蛋白功能缺陷引起的，并表明RNAi筛选是识别致病单倍体不足疾病基因的有效策略。
Somatic chromosomal deletions in cancer are thought to indicate the location of tumor suppressor genes, whereby complete loss of gene function occurs through biallelic deletion, point mutation, or epigenetic silencing, thus fulfilling Knudson's two-hit hypothesis. In many recurrent deletions, however, such biallelic inactivation has not been found. One prominent example is the 5q- syndrome, a subtype of myelodysplastic syndrome (MDS) characterized by a defect in erythroid differentiation. Here, we describe an RNA interference (RNAi)-based approach to discovery of the 5q- disease gene. We find that partial loss of function of the ribosomal protein RPS14 phenocopies the disease in normal hematopoietic progenitor cells, and moreover that forced expression of RPS14 rescues the disease phenotype in patient-derived bone marrow cells. In addition, we identified a block in the processing of pre-rRNA in RPS14 deficient cells that is highly analogous to the functional defect in Diamond Blackfan Anemia, linking the molecular pathophysiology of the 5q- syndrome to a congenital bone marrow failure syndrome. These results indicate that the 5q- syndrome is caused by a defect in ribosomal protein function, and suggests that RNAi screening is an effective strategy for identifying causal haploinsufficiency disease genes.
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