Inhibition of mutationally activated HER2.
Inhibition of mutationally activated HER2.
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DOI：
10.1111/cbdd.14125
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发表时间：
2023-01
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3
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
人表皮生长因子受体2（HER2）是人类癌症的致癌驱动因子和关键治疗靶标。目前靶向HER2的疗法主要基于野生型HER2的过表达。然而，已经鉴定了激酶结构域突变，即使在基础水平表达时也可以增加HER2的活性。使用纯化的酶，我们证实了两个HER2突变体（D769 Y和P780 insGSP）的活性亢进。为了识别针对这些癌症相关变体的小分子抑制剂，我们使用了由生化测试、基于相似性的搜索和计算机建模组成的组合方法。这些方法导致在体外和基于细胞的测定中鉴定出抑制HER2突变形式的候选分子。我们的结构模型预测，该化合物利用水介导的相互作用在HER2激酶结合口袋。
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is an oncogenic driver and key therapeutic target for human cancers. Current therapies targeting HER2 are primarily based on overexpression of the wild-type form of HER2. However, kinase domain mutations have been identified that can increase the activity of HER2 even when expressed at basal levels. Using purified enzymes, we confirmed the hyperactivity of two HER2 mutants (D769Y and P780insGSP). To identify small molecule inhibitors against these cancer-associated variants, we used a combined approach consisting of biochemical testing, similarity-based searching, and in silico modeling. These approaches resulted in the identification of a candidate molecule that inhibits mutant forms of HER2 in vitro and in cell-based assays. Our structural model predicts that the compound takes advantage of water-mediated interactions in the HER2 kinase binding pocket.
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