Interaction with WDR5 promotes target gene recognition and tumorigenesis by MYC.
Interaction with WDR5 promotes target gene recognition and tumorigenesis by MYC.
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与WDR5的相互作用促进了MYC促进靶基因识别和肿瘤发生。
DOI：
10.1016/j.molcel.2015.02.028
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发表时间：
2015-05-07
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Tansey, William P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Thomas, Lance R.;Wang, Qingguo;Grieb, Brian C.;Phan, Jason;Foshage, Audra M.;Sun, Qi;Olejniczak, Edward T.;Clark, Travis;Dey, Soumyadeep;Lorey, Shelly;Alicie, Bethany;Howard, Gregory C.;Cawthon, Bryan;Ess, Kevin C.;Eischen, Christine M.;Zhao, Zhongming;Fesik, Stephen W.;Tansey, William P.
MYC 是一种癌蛋白转录因子，在大多数恶性肿瘤中过度表达。 MYC 的致癌潜力源于其结合数千个靶基因中的调控序列的能力，这取决于 MYC 与其专性伙伴 MAX 的相互作用。在这里，我们表明 MYC 与染色质的广泛关联还取决于与 WD40 重复蛋白 WDR5 的相互作用。 MYC 通过进化上保守的“MYC box IIIb”基序结合 WDR5，该基序接合 WDR5 表面上的浅疏水裂口。 MYC 中的结构引导突变会破坏与 WDR5 的相互作用，从而减弱 MYC 与其染色体位置约 80% 的结合，并使其失去促进诱导多能干细胞形成和驱动肿瘤发生的能力。我们的数据揭示了 WDR5 是 MYC 募集到染色质的关键决定因素，并为发现针对 MYC 驱动的肿瘤的抗癌疗法提供了一个易于处理的靶点。
MYC is an oncoprotein transcription factor that is overexpressed in the majority of malignancies. The oncogenic potential of MYC stems from its ability to bind regulatory sequences in thousands of target genes, which depends on interaction of MYC with its obligate partner, MAX. Here, we show that broad association of MYC with chromatin also depends on interaction with the WD40-repeat protein WDR5. MYC binds WDR5 via an evolutionarily conserved “MYC box IIIb” motif that engages a shallow, hydrophobic, cleft on the surface of WDR5. Structure-guided mutations in MYC that disrupt interaction with WDR5 attenuate binding of MYC to ~80% of its chromosomal locations and disable its ability to promote induced pluripotent stem cell formation and drive tumorigenesis. Our data reveal WDR5 as a key determinant for MYC recruitment to chromatin and uncover a tractable target for the discovery of anti-cancer therapies against MYC-driven tumors.
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