Dysfunctional oxidative phosphorylation makes malignant melanoma cells addicted to glycolysis driven by the (V600E)BRAF oncogene.
Dysfunctional oxidative phosphorylation makes malignant melanoma cells addicted to glycolysis driven by the (V600E)BRAF oncogene.
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DOI：
10.18632/oncotarget.965
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发表时间：
2013-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Christensen C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hall A;Meyle KD;Lange MK;Klima M;Sanderhoff M;Dahl C;Abildgaard C;Thorup K;Moghimi SM;Jensen PB;Bartek J;Guldberg P;Christensen C
癌基因成瘾描述了癌细胞如何表现出对单一癌基因的依赖，以逃避细胞凋亡和衰老。虽然癌基因成瘾构成了针对癌基因突变激活的个体激酶和途径的新癌症治疗策略的基础，但这种成瘾的生化基础在很大程度上是未知的。在这里，我们为两种恶性黑色素瘤细胞系中V600EBRAF成瘾背后的代谢原理提供了证据。由于潜在的氧化磷酸化功能障碍（OXPHOS），这两种细胞系都表现出惊人的糖酵解成瘾。值得注意的是，即使糖酵解活性的轻微降低也会导致OXPHOS活性的增加（逆转Warburg效应），然而线粒体无法维持ATP的产生。我们发现V600EBRAF维持糖酵解的活性，因此糖酵解成瘾事实上变成了对V600EBRAF成瘾。最后，与V600EBRAF抑制相关的衰老反应通过甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）的过表达得以挽救，这为致癌基因成瘾建立在代谢基础上提供了直接证据。
Oncogene addiction describes how cancer cells exhibit dependence on single oncogenes to escape apoptosis and senescence. While oncogene addiction constitutes the basis for new cancer treatment strategies targeting individual kinases and pathways activated by oncogenic mutations, the biochemical basis for this addiction is largely unknown. Here we provide evidence for a metabolic rationale behind the addiction to V600EBRAF in two malignant melanoma cell lines. Both cell lines display a striking addiction to glycolysis due to underlying dysfunction of oxidative phosphorylation (OXPHOS). Notably, even minor reductions in glycolytic activity lead to increased OXPHOS activity (reversed Warburg effect), however the mitochondria are unable to sustain ATP production. We show that V600EBRAF upholds the activity of glycolysis and therefore the addiction to glycolysis de facto becomes an addiction to V600EBRAF. Finally, the senescence response associated with inhibition of V600EBRAF is rescued by overexpression of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), providing direct evidence that oncogene addiction rests on a metabolic foundation.
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