Selective histonedeacetylase inhibitor M344 intervenes in HIV-1 latency through increasing histone acetylation and activation of NF-kappaB.
Selective histonedeacetylase inhibitor M344 intervenes in HIV-1 latency through increasing histone acetylation and activation of NF-kappaB.
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选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂 M344 通过增加组蛋白乙酰化和 NF-kappaB 激活来干预 HIV-1 潜伏期
DOI：
10.1371/journal.pone.0048832
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Zhu H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ying H;Zhang Y;Zhou X;Qu X;Wang P;Liu S;Lu D;Zhu H
背景：组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂提供了一种令人兴奋的新方法，可以激活潜伏感染细胞产生HIV，潜在地促进这些细胞的消除，并实现治愈。M344是一种新型的HDAC抑制剂，与曲古抑菌素A(TSA)相比，它在多种癌细胞中显示出强大的活性，并且毒性相对较低。然而，关于M344在潜伏感染细胞中诱导HIV表达的作用和作用机制还知之甚少。方法/主要发现利用HIV潜伏的Jurkat T细胞模型，我们证明了M344有效地重新激活了潜伏感染细胞中的HIV-1基因表达。此外，核因子-κB抑制剂阿司匹林可以强烈抑制M344介导的潜伏HIVLTR的激活。我们进一步证明，M344通过增加HIV-1长末端重复序列核小体1(NUC-1)处组蛋白H3和组蛋白H4的乙酰化，以及诱导HIV-1长末端重复序列NUC-1区域的NF-κB p65核转位和直接RELA DNA结合来发挥作用。我们还发现M344与前列腺素有协同作用，可以激活潜伏感染细胞中的HIV-1 LTR启动子。结论/意义这些结果提示M344在抗潜伏期治疗中的潜力，以及组蛋白修饰和NF-κB转录因子在调节HIV-1LtR基因表达中的重要作用。
Background Histone deacetylase (HDAC) inhibitors present an exciting new approach to activate HIV production from latently infected cells to potentially enhance elimination of these cells and achieve a cure. M344, a novel HDAC inhibitor, shows robust activity in a variety of cancer cells and relatively low toxicity compared to trichostatin A (TSA). However, little is known about the effects and action mechanism of M344 in inducing HIV expression in latently infected cells. Methodology/Principal Findings Using the Jurkat T cell model of HIV latency, we demonstrate that M344 effectively reactivates HIV-1 gene expression in latently infected cells. Moreover, M344-mediated activation of the latent HIV LTR can be strongly inhibited by a NF-κB inhibitor aspirin. We further show that M344 acts by increasing the acetylation of histone H3 and histone H4 at the nucleosome 1 (nuc-1) site of the HIV-1 long terminal repeat (LTR) and by inducing NF-κB p65 nuclear translocation and direct RelA DNA binding at the nuc-1 region of the HIV-1 LTR. We also found that M344 synergized with prostratin to activate the HIV-1 LTR promoter in latently infected cells. Conclusions/Significance These results suggest the potential of M344 in anti-latency therapies and an important role for histone modifications and NF-κB transcription factors in regulating HIV-1 LTR gene expression.
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DOI：
10.1097/qad.0b013e32832ec1dc
发表时间：
2009-09-10
期刊：
AIDS (London, England)
影响因子：
--
作者：
Archin NM;Keedy KS;Espeseth A;Dang H;Hazuda DJ;Margolis DM
通讯作者：
Margolis DM
影响因子：
5.4
作者：
Coull, JJ;Romerio, F;Margolis, DM
通讯作者：
Margolis, DM
DOI：
10.1073/pnas.94.24.13193
发表时间：
1997-11-25
影响因子：
11.1
作者：
Chun, TW;Stuyver, L;Fauci, AS
通讯作者：
Fauci, AS
DOI：
10.1073/pnas.93.13.6377
发表时间：
1996-06-25
影响因子：
11.1
作者：
Emiliani, S;VanLint, C;Verdin, E
通讯作者：
Verdin, E
影响因子：
64.8
作者：
Brummelkamp, TR;Nijman, SMB;Bernards, R
通讯作者：
Bernards, R