Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses.
Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses.
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衣康酸抑制 TET DNA 双加氧酶以抑制炎症反应
DOI：
10.1038/s41556-022-00853-8
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发表时间：
2022-03
影响因子：
21.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
作为活化巨噬细胞中诱导程度最高的基因之一，免疫反应基因 1 (IRG1) 编码一种催化衣康酸 (ITA) 产生的线粒体代谢酶。虽然 ITA 具有抗炎特性，但其潜在机制尚不完全清楚。在这里，我们证明 ITA 是 TET 家族 DNA 双加氧酶的有效抑制剂。 ITA 与 TET2 中共底物 α-酮戊二酸 (α-KG) 结合的相同位点结合，从而抑制 TET2 催化活性。脂多糖 (LPS) 处理可诱导 Irg1 表达和 ITA 积累，抑制巨噬细胞中的 Tet 活性。转录组分析表明，TET2 是 ITA 抑制 LPS 诱导基因（包括受 NF-κB 和 STAT 信号通路调节的基因）的主要靶标。在体内，ITA 可以降低 5hmC 水平，减轻 LPS 诱导的急性肺水肿、肺和肝损伤，并根据 Tet2 的催化活性保护小鼠免受致命的内毒素血症。因此，我们的研究将 ITA 确定为一种免疫调节代谢物，可选择性抑制 TET 酶以抑制炎症反应。
As one of the highest induced genes in activated macrophages, immune-responsive gene 1 (IRG1) encodes a mitochondrial metabolic enzyme catalysing the production of itaconic acid (ITA). While ITA has an anti-inflammatory property, the underlying mechanisms are not fully understood. Here, we show that ITA is a potent inhibitor of the TET family DNA dioxygenases. ITA binds to the same site in TET2 where the co-substrate α-ketoglutarate (α-KG) binds, inhibiting TET2 catalytic activity. Lipopolysaccharides (LPS) treatment, which induces Irg1 expression and ITA accumulation, inhibits Tet activity in macrophages. Transcriptome analysis reveals TET2 is a major target of ITA in suppressing LPS-induced genes, including those regulated by NF-κB and STAT signaling pathways. In vivo, ITA decreases 5hmC level, reduces LPS-induced acute pulmonary edema, lung and liver injury, and protects mice against lethal endotoxaemia depending on the catalytic activity of Tet2. Our study thus identifies ITA as an immune modulatory metabolite that selectively inhibits TET enzymes to dampen the inflammatory responses.
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