Vorinostat and sorafenib increase ER stress, autophagy and apoptosis via ceramide-dependent CD95 and PERK activation.
Vorinostat and sorafenib increase ER stress, autophagy and apoptosis via ceramide-dependent CD95 and PERK activation.
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Vorinostat和Sorafenib通过神经酰胺依赖性CD95和PERK激活增加了ER应力，自噬和凋亡。
DOI：
10.4161/cbt.7.10.6623
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发表时间：
2008-10
影响因子：
3.6
通讯作者：
Dent P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Park MA;Zhang G;Martin AP;Hamed H;Mitchell C;Hylemon PB;Graf M;Rahmani M;Ryan K;Liu X;Spiegel S;Norris J;Fisher PB;Grant S;Dent P
我们最近注意到，低剂量索拉非尼和伏立诺他以协同方式相互作用，通过激活CD95杀死癌细胞，这种药物组合正在进入I期试验。目前的研究在机械上扩展了我们最初的观察。低剂量索拉非尼和伏立诺他引起酸性鞘磷脂酶和伏马菌素b1依赖性CD95表面水平升高以及CD95与caspase 8的关联。敲低CD95或FADD表达可降低索拉非尼/伏立诺他的致死率。CD95的信号传导引起PERK激活，这既促进了caspase 8与CD95的结合，也增加了eIF2α的磷酸化；抑制eIF2α功能可消除联合用药致死性。细胞杀伤与PERK和eif2 α依赖性的c-FLIP-s蛋白水平降低和c-FLIP-s的过表达维持细胞活力并行。在CD95， FADD和perk依赖的方式中，索拉非尼和伏立诺他增加了负责增强自噬的ATG5的表达。PDGFRβ和FLT3的表达是高剂量单剂索拉非尼治疗促进自噬所必需的。PERK功能的抑制降低了索拉非尼和伏立诺他的死亡率，而ATG5水平的抑制提高了索拉非尼和伏立诺他的死亡率。过表达c-FLIP-s可阻断细胞凋亡，增强药物诱导的自噬。因此，索拉非尼和伏立诺他促进神经酰胺依赖性CD95激活，随后诱导多种下游生存调节信号：神经酰胺-CD95- perk - fadd -pro-caspase 8（死亡）；神经酰胺- cd95 - perk - eif2 α -↓c-FLIP-s（死亡）；ceramide-CD95-PERK-ATG5-autophagy(生存)。
We recently noted that low doses of sorafenib and vorinostat interact in a synergistic fashion to kill carcinoma cells by activating CD95, and this drug combination is entering phase I trials. The present studies mechanistically extended our initial observations. Low doses of sorafenib and vorinostat, but not the individual agents, caused an acidic sphingomyelinase and fumonisin B1-dependent increase in CD95 surface levels and CD95 association with caspase 8. Knock down of CD95 or FADD expression reduced sorafenib/vorinostat lethality. Signaling by CD95 caused PERK activation that was responsible for both promoting caspase 8 association with CD95 and for increased eIF2α phosphorylation; suppression of eIF2α function abolished drug combination lethality. Cell killing was paralleled by PERK- and eIF2α-dependent lowering of c-FLIP-s protein levels and over-expression of c-FLIP-s maintained cell viability. In a CD95-, FADD- and PERK-dependent fashion, sorafenib and vorinostat increased expression of ATG5 that was responsible for enhanced autophagy. Expression of PDGFRβ and FLT3 were essential for high dose single agent sorafenib treatment to promote autophagy. Suppression of PERK function reduced sorafenib and vorinostat lethality whereas suppression of ATG5 levels elevated sorafenib and vorinostat lethality. Over-expression of c-FLIP-s blocked apoptosis and enhanced drug-induced autophagy. Thus sorafenib and vorinostat promote ceramide-dependent CD95 activation followed by induction of multiple downstream survival regulatory signals: ceramide-CD95-PERK-FADD-pro-caspase 8 (death); ceramide-CD95-PERK-eIF2α -↓c-FLIP-s (death); ceramide-CD95-PERK-ATG5-autophagy (survival).
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