KDM5 Histone Demethylase Activity Links Cellular Transcriptomic Heterogeneity to Therapeutic Resistance.
KDM5 Histone Demethylase Activity Links Cellular Transcriptomic Heterogeneity to Therapeutic Resistance.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2018.10.014
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发表时间：
2018-12-10
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Polyak K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hinohara K;Wu HJ;Vigneau S;McDonald TO;Igarashi KJ;Yamamoto KN;Madsen T;Fassl A;Egri SB;Papanastasiou M;Ding L;Peluffo G;Cohen O;Kales SC;Lal-Nag M;Rai G;Maloney DJ;Jadhav A;Simeonov A;Wagle N;Brown M;Meissner A;Sicinski P;Jaffe JD;Jeselsohn R;Gimelbrant AA;Michor F;Polyak K
KDM5组蛋白H3赖氨酸4去甲基化酶家族成员与治疗耐药有关，包括乳腺癌的内分泌耐药，但其潜在机制尚不明确。本研究表明，KDM5A/B基因缺失或KDM5活性抑制可通过调节雌激素受体（ER）信号传导和降低细胞转录组异质性来增加抗雌激素敏感性。在ER+乳腺肿瘤中，较高的KDM5B表达水平与较高的转录组异质性和较差的预后相关。单细胞RNA-seq、细胞条形码和数学模型表明，内分泌抗性是由于对预先存在的遗传不同细胞的选择，而KDM5抑制剂抗性是获得性的。我们的研究结果强调了细胞表型异质性在治疗耐药中的重要性，并确定了KDM5A/B是这一过程的关键调节因子。
Members of the KDM5 histone H3 lysine 4 demethylase family are associated with therapeutic resistance, including endocrine resistance in breast cancer, but the underlying mechanism is poorly defined. Here we show that genetic deletion of KDM5A/B or inhibition of KDM5 activity increases sensitivity to anti-estrogens by modulating estrogen receptor (ER) signaling and by decreasing cellular transcriptomic heterogeneity. Higher KDM5B expression levels are associated with higher transcriptomic heterogeneity and poor prognosis in ER+ breast tumors. Single cell RNA-seq, cellular barcoding, and mathematical modeling demonstrate that endocrine-resistance is due to selection for pre-existing genetically distinct cells, while KDM5 inhibitor-resistance is acquired. Our findings highlight the importance of cellular phenotypic heterogeneity in therapeutic resistance and identify KDM5A/B as key regulators of this process.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
64.5
作者：
Benayoun BA;Pollina EA;Ucar D;Mahmoudi S;Karra K;Wong ED;Devarajan K;Daugherty AC;Kundaje AB;Mancini E;Hitz BC;Gupta R;Rando TA;Baker JC;Snyder MP;Cherry JM;Brunet A
通讯作者：
Brunet A
DOI：
10.1016/j.bbagen.2016.06.009
发表时间：
2016-11-01
影响因子：
3
作者：
Chisholm, Rebecca H.;Lorenzi, Tommaso;Clairambault, Jean
通讯作者：
Clairambault, Jean
DOI：
10.1126/science.1198704
发表时间：
2011-05-06
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Bendall SC;Simonds EF;Qiu P;Amir el-AD;Krutzik PO;Finck R;Bruggner RV;Melamed R;Trejo A;Ornatsky OI;Balderas RS;Plevritis SK;Sachs K;Pe'er D;Tanner SD;Nolan GP
通讯作者：
Nolan GP
使用下一代 DNA 测序数据进行变异发现和基因分型的框架。
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
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