Acute BAF perturbation causes immediate changes in chromatin accessibility.
Acute BAF perturbation causes immediate changes in chromatin accessibility.
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急性BAF扰动会导致染色质可及性立即发生变化。
DOI：
10.1038/s41588-021-00777-3
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Kubicek S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schick S;Grosche S;Kohl KE;Drpic D;Jaeger MG;Marella NC;Imrichova H;Lin JG;Hofstätter G;Schuster M;Rendeiro AF;Koren A;Petronczki M;Bock C;Müller AC;Winter GE;Kubicek S
编码 BRG1/BRM 相关因子 (BAF) 染色质重塑复合物亚基的基因中与癌症相关的功能丧失突变通常会导致染色质可及性发生剧烈变化，尤其是在重要的调控区域。然而，目前尚不清楚这些变化是如何随着时间的推移而建立的（例如直接后果或长期适应），以及它们是否是导致复合物内合成致死性消除 BAF 复合物形成或活性的原因。在这里，我们使用 dTAG 系统诱导 BAF 亚基的急性降解，并表明染色质改变的建立速度比一个细胞周期的持续时间要快。使用 BAF 复合物 ATP 酶亚基的药理学抑制剂和化学降解剂，我们表明维持基因组可及性需要持续的 ATP 依赖性重塑。在旁系同源缺陷背景下，通过合成致死亚基的急性降解来完全废除 BAF 复合体功能，导致 BAF 控制位点（尤其是超级增强子）染色质可及性几乎完全丧失，从而为复合体内合成致死性提供了一种机制。
Cancer-associated loss-of-function mutations in genes coding for subunits of the BRG1/BRM associated factor (BAF) chromatin remodeling complexes often cause drastic chromatin accessibility changes, especially in important regulatory regions. However, it remains unknown how these changes are established over time (e.g. immediate consequences or long-term adaptations), and whether they are causative for intra-complex synthetic lethalities abrogating the formation or activity of BAF complexes. Here, we use the dTAG system to induce acute degradation of BAF subunits and show that chromatin alterations are established faster than the duration of one cell cycle. Using a pharmacological inhibitor and a chemical degrader of the BAF complex ATPase subunits, we show that maintaining genome accessibility requires constant ATP-dependent remodeling. Completely abolishing BAF complex function by acute degradation of a synthetic lethal subunit in a paralog-deficient background results in a near-complete loss of chromatin accessibility at BAF-controlled sites, especially at super-enhancers, providing a mechanism for intra-complex synthetic lethalities.
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