FAP mutations destabilize transthyretin facilitating conformational changes required for amyloid formation.
FAP mutations destabilize transthyretin facilitating conformational changes required for amyloid formation.
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FAP 突变使甲状腺素运载蛋白不稳定，促进淀粉样蛋白形成所需的构象变化。
DOI：
10.1002/9780470514924.ch14
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发表时间：
1996
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kelly,JW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Colon,W;Lai,Z;McCutchen,SL;Miroy,GJ;Strang,C;Kelly,JW
功能性甲状腺素运载蛋白（TTR）可通过部分酸变性转化为淀粉样蛋白，产生自缔合的单体淀粉样蛋白生成中间体。淀粉样蛋白生成中间体具有大量β折叠结构，具有非天然但确定的三级结构。pH依赖性蛋白水解敏感性研究已经确定了TTR的部分，其在淀粉样蛋白生成中间体中变得无序并暴露于溶剂。这些包括TTR的C链环D链部分，其远离β夹心折叠的核心。与早发性淀粉样疾病（家族性淀粉样多发性神经病; FAP）相关的突变通过破坏四聚体TTR的稳定，有利于具有重排C链环D链区域的单体淀粉样中间体发挥作用。在大多数情况下，FAP突变不会显著改变天然折叠结构，而是通过尚未完全理解的机制作用于变性途径。有趣的是，突变也被表征为强烈稳定四聚体TTR并使淀粉样蛋白在体内可接近的pH下非常难以形成。
Functional transthyretin (TTR) can be transformed into amyloid by partial acid denaturation yielding a monomeric amyloidogenic intermediate which self‐associates. The amyloidogenic intermediate has substantial β‐sheet structure with non‐native but defined tertiary structure. pH‐dependent proteolysis sensitivity studies have identified portions of TTR which become disordered and solvent‐exposed in the amyloidogenic intermediate. These include the C‐strand‐ loop D‐strand portion of TTR which moves away from the core of the β‐ sandwich fold. Mutations that are associated with early onset‐amyloid disease (familial amyloidotic polyneuropathy; FAP) function by destabilizing tetrameric TTR in favour of the monomeric amyloidogenic intermediate which has a rearranged C‐strand‐loop D‐strand region. In most cases the FAP mutations do not significantly alter the native folded structure, but instead act on the denaturation pathway by a mechanism that is not completely understood. Interestingly, mutations have also been characterized which strongly stabilize tetrameric TTR and make amyloid formation very difficult at pHs accessiblein vivo.
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