On-resin N-methylation of cyclic peptides for discovery of orally bioavailable scaffolds.
On-resin N-methylation of cyclic peptides for discovery of orally bioavailable scaffolds.
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DOI：
10.1038/nchembio.664
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发表时间：
2011-09-25
影响因子：
14.8
通讯作者：
Lokey, R. Scott
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
White, Tina R.;Renzelman, Chad M.;Rand, Arthur C.;Rezai, Taha;McEwen, Cayla M.;Gelev, Vladimir M.;Turner, Rushia A.;Linington, Roger G.;Leung, Siegfried S. F.;Kalgutkar, Amit S.;Bauman, Jonathan N.;Zhang, Yizhong;Liras, Spiros;Price, David A.;Mathiowetz, Alan M.;Jacobson, Matthew P.;Lokey, R. Scott
主链N-甲基化在肽类天然产物中很常见，对环肽的物理性质和构象状态都有重要影响。然而，环肽中N-甲基化对被动膜扩散的具体影响尚未系统研究。在这里，我们报告了一种方法，选择性，树脂N-甲基化的环肽，以产生药物样的膜渗透性和口服生物利用度的化合物。的选择性和程度的N-甲基化的环肽的骨架立体化学，表明构象决定的区域化学的N-甲基化反应。通过对N-甲基环肽的1024个成员的虚拟文库的计算研究证实了N-甲基变体的渗透性。最具渗透性的化合物之一，具有三个N-甲基的环状六肽（MW = 755），在大鼠中的口服生物利用度为28%。
Backbone N-methylation is common among peptide natural products and has a significant impact on both the physical properties and the conformational states of cyclic peptides. However, the specific impact of N-methylation on passive membrane diffusion in cyclic peptides has not been investigated systematically. Here we report a method for the selective, on-resin N-methylation of cyclic peptides to generate compounds with drug-like membrane permeability and oral bioavailability. The selectivity and degree of N-methylation of the cyclic peptide was determined by backbone stereochemistry, suggesting that conformation dictates the regiochemistry of the N-methylation reaction. The permeabilities of the N-methyl variants were corroborated by computational studies on a 1024-member virtual library of N-methyl cyclic peptides. One of the most permeable compounds, a cyclic hexapeptide (MW = 755) with three N-methyl groups, showed an oral bioavailability of 28% in rat.
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