AMP-independent activator of AMPK for treatment of mitochondrial disorders.
AMP-independent activator of AMPK for treatment of mitochondrial disorders.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0240517
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Cowan TM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moore T;Yanes RE;Calton MA;Vollrath D;Enns GM;Cowan TM
线粒体疾病是由呼吸链功能障碍引起的一组临床异质性疾病，并与进行性、多系统表型相关。没有有效的治疗或治愈方法，也没有FDA批准的药物用于治疗线粒体疾病。为了鉴定和表征潜在的治疗化合物，我们开发了一种体外筛选试验，并鉴定了一组最初为治疗糖尿病和代谢综合征而开发的直接AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活剂。与先前研究的AMPK激动剂如AICAR不同，这些化合物以AMP非依赖性方式变构激活AMPK，从而增加特异性并降低多效性效应。直接AMPK激活剂PT1在细胞呼吸、能量状态和细胞氧化还原测定中显著改善线粒体功能。PT1还在与线粒体功能障碍和氧化应激相关的光感受器变性的小鼠模型中保护视网膜变性，进一步支持AMP非依赖性AMPK激动剂在治疗线粒体疾病中的治疗潜力。
Mitochondrial diseases are a clinically heterogenous group of disorders caused by respiratory chain dysfunction and associated with progressive, multi-systemic phenotype. There is no effective treatment or cure, and no FDA-approved drug for treating mitochondrial disease. To identify and characterize potential therapeutic compounds, we developed an in vitro screening assay and identified a group of direct AMP-activated protein kinase (AMPK) activators originally developed for the treatment of diabetes and metabolic syndrome. Unlike previously investigated AMPK agonists such as AICAR, these compounds allosterically activate AMPK in an AMP-independent manner, thereby increasing specificity and decreasing pleiotropic effects. The direct AMPK activator PT1 significantly improved mitochondrial function in assays of cellular respiration, energy status, and cellular redox. PT1 also protected against retinal degeneration in a mouse model of photoreceptor degeneration associated with mitochondrial dysfunction and oxidative stress, further supporting the therapeutic potential of AMP-independent AMPK agonists in the treatment of mitochondrial disease.
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