Targeted epigenetic repression of a lymphoma oncogene by sequence-specific histone modifiers induces apoptosis in DLBCL.
Targeted epigenetic repression of a lymphoma oncogene by sequence-specific histone modifiers induces apoptosis in DLBCL.
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DOI：
10.1080/10428194.2016.1190973
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发表时间：
2017-02
影响因子：
2.6
通讯作者：
Payton JE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo H;Schmidt JA;Lee YS;Oltz EM;Payton JE
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的表观遗传景观的改变在涉及正常淋巴细胞分化的基因失调中起着重要作用。为了确定靶向表观遗传治疗是否可以逆转这些致病性染色质变化并抑制淋巴瘤癌基因的表达，我们将重点放在BCL 6上，BCL 6是一种转录抑制因子，其异常表达与DLBCL增殖和存活密切相关。我们融合锌指结构域（ZF）的调控区域的BCL 6基因座的抑制性表观遗传修饰，Kruppel相关的框阻遏物（KRAB）。不同的ZF-KRAB融合抑制局部染色质景观，抑制BCL 6表达，显著损害DLBCL生长，并以BCL 6依赖性方式引起广泛的细胞死亡。重要的是，异位BCL 6蛋白的表达挽救了ZF-KRAB诱导的细胞死亡，证明了修饰剂的特异性。我们表明，序列特异性表观遗传修饰剂可以改变癌基因的表达，诱导癌细胞凋亡，强调其作为靶向表观遗传蛋白治疗的未来发展潜力。
Alterations to the epigenetic landscape of Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) play a fundamental role in deregulating genes involved in normal lymphocyte differentiation. To determine whether targeted epigenetic therapy could reverse these pathogenic chromatin changes and suppress the expression of a lymphoma oncogene, we focused on BCL6, a transcriptional repressor whose aberrant expression is tightly linked to DLBCL proliferation and survival. We fused zinc-finger domains (ZF) specific for regulatory regions in the BCL6 locus to a repressive epigenetic modifier, the Kruppel-associated box repressor (KRAB). Distinct ZF-KRAB fusions repressed the local chromatin landscape, suppressed BCL6 expression, significantly impaired DLBCL growth and caused widespread cell death in a BCL6-dependent manner. Importantly, expression of ectopic BCL6 protein rescued ZF-KRAB-induced cell death, demonstrating the modifiers’ specificity. We show that sequence-specific epigenetic modifiers can alter oncogene expression and induce apoptosis in cancer cells, underscoring their potential for future development as targeted epigenetic protein therapies.
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影响因子：
32.4
作者：
Koues, Olivia I.;Kowalewski, Rodney A.;Chang, Li-Wei;Pyfrom, Sarah C.;Schmidt, Jennifer A.;Luo, Hong;Sandoval, Luis E.;Hughes, Tyler B.;Bednarski, Jeffrey J.;Cashen, Amanda F.;Payton, Jacqueline E.;Oltz, Eugene M.
通讯作者：
Oltz, Eugene M.
影响因子：
20.3
作者：
Cerchietti, Leandro C.;Yang, Shao Ning;Melnick, Ari
通讯作者：
Melnick, Ari
DOI：
10.1084/jem.20100204
发表时间：
2010-08-30
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Lai AY;Fatemi M;Dhasarathy A;Malone C;Sobol SE;Geigerman C;Jaye DL;Mav D;Shah R;Li L;Wade PA
通讯作者：
Wade PA
影响因子：
48
作者：
Gaj, Thomas;Guo, Jing;Kato, Yoshio;Sirk, Shannon J.;Barbas, Carlos F., III
通讯作者：
Barbas, Carlos F., III
影响因子：
32.4
作者：
Hawkins, R. David;Larjo, Antti;Lahesmaa, Riitta
通讯作者：
Lahesmaa, Riitta