Enhancer sequence variants and transcription-factor deregulation synergize to construct pathogenic regulatory circuits in B-cell lymphoma.
Enhancer sequence variants and transcription-factor deregulation synergize to construct pathogenic regulatory circuits in B-cell lymphoma.
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DOI：
10.1016/j.immuni.2014.12.021
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发表时间：
2015-01-20
期刊：
影响因子：
32.4
通讯作者：
Oltz, Eugene M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Koues, Olivia I.;Kowalewski, Rodney A.;Chang, Li-Wei;Pyfrom, Sarah C.;Schmidt, Jennifer A.;Luo, Hong;Sandoval, Luis E.;Hughes, Tyler B.;Bednarski, Jeffrey J.;Cashen, Amanda F.;Payton, Jacqueline E.;Oltz, Eugene M.
大多数 B 细胞淋巴瘤发生于生发中心 (GC)，其中体液免疫反应从突变、增殖和克隆选择的潜在致癌循环中演变而来。尽管淋巴瘤基因表达与 GC-B 细胞显着不同，但改变相应调节元件 (RE) 活性的潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们定义了人类滤泡性淋巴瘤 (FL) 的完整致病回路，该回路激活或停用正常 GC-B 细胞的 RE，并征用其他谱系的增强子。此外，独立的转录因子组（其表达在 FL 中失调）针对被征用的 RE 和退役的 RE。我们的方法揭示了低度 FL 的两种不同亚型，其致病回路类似于 GC-B 或活化的 B 细胞。 FL改变的增强子也富含序列变异，包括体细胞突变，它会破坏转录因子的结合和电路相关基因的表达。因此，FL 的致病调节回路揭示了 GC-B 转化的独特遗传和表观遗传病因。
Most B cell lymphomas arise in the germinal center (GC), where humoral immune responses evolve from potentially oncogenic cycles of mutation, proliferation, and clonal selection. Although lymphoma gene expression diverges significantly from GC-B cells, underlying mechanisms that alter the activities of corresponding regulatory elements (REs) remain elusive. Here we define the complete pathogenic circuitry of human follicular lymphoma (FL), which activates or decommissions REs from normal GC-B cells and commandeers enhancers from other lineages. Moreover, independent sets of transcription factors, whose expression was deregulated in FL, targeted commandeered versus decommissioned REs. Our approach revealed two distinct subtypes of low-grade FL, whose pathogenic circuitries resembled GC-B or activated B cells. FL-altered enhancers also were enriched for sequence variants, including somatic mutations, which disrupt transcription factor binding and expression of circuit-linked genes. Thus, the pathogenic regulatory circuitry of FL reveals distinct genetic and epigenetic etiologies for GC-B transformation.
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影响因子：
64.5
作者：
Hnisz D;Abraham BJ;Lee TI;Lau A;Saint-André V;Sigova AA;Hoke HA;Young RA
通讯作者：
Young RA
影响因子：
4.4
作者：
Caron, Gersende;Le Gallou, Simon;Fest, Thierry
通讯作者：
Fest, Thierry
DOI：
10.1073/pnas.0804863106
发表时间：
2009-02-03
影响因子：
11.1
作者：
Basu, Suchitra;Liu, Qingquan;Dong, Fan
通讯作者：
Dong, Fan
影响因子：
20.3
作者：
Huang, Chuanxin;Geng, Huimin;Melnick, Ari
通讯作者：
Melnick, Ari
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中超级增强子相关依赖性的发现和表征。
影响因子：
50.3
作者：
Chapuy B;McKeown MR;Lin CY;Monti S;Roemer MG;Qi J;Rahl PB;Sun HH;Yeda KT;Doench JG;Reichert E;Kung AL;Rodig SJ;Young RA;Shipp MA;Bradner JE
通讯作者：
Bradner JE