LATS2 suppresses oncogenic Wnt signaling by disrupting β-catenin/BCL9 interaction.
LATS2 suppresses oncogenic Wnt signaling by disrupting β-catenin/BCL9 interaction.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.11.037
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发表时间：
2013-12-26
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Wang CY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li J;Chen X;Ding X;Cheng Y;Zhao B;Lai ZC;Al Hezaimi K;Hakem R;Guan KL;Wang CY
Wnt/β-连环蛋白介导的转录的异常激活与多种人类癌症有关。在此，我们报告 LATS2 通过破坏 β-catenin/BCL9 相互作用来抑制致癌 Wnt/β-catenin 介导的转录。 LATS2 直接与 β-catenin 相互作用并存在于 Wnt 靶基因启动子上。从机制上讲，LATS2 抑制 BCL9 和 β-连环蛋白之间的相互作用以及随后的 BCL9 募集，与 LATS2 激酶活性无关。 LATS2 在人类结直肠癌中下调，并与 Wnt 靶基因的水平呈负相关。此外，诺考达唑（一种抗微管药物）通过靶向 β-catenin/BCL9 有效诱导 LATS2 抑制体内肿瘤生长。我们的研究结果表明，LATS2不仅是人类癌症的关键肿瘤抑制因子，而且还可能是抗癌治疗的重要靶点。
Abnormal activation of Wnt/β-catenin-mediated transcription is associated with a variety of human cancers. Here we report that LATS2 inhibited oncogenic Wnt/β-catenin-mediated transcription by disrupting the β-catenin/BCL9 interaction. LATS2 directly interacted with β-catenin and to be present on Wnt target gene promoters. Mechanistically, LATS2 inhibited the interaction between BCL9 and β-catenin and subsequent recruitment of BCL9, independent of LATS2 kinase activity. LATS2 was down-regulated and inversely correlated with the levels of Wnt target genes in human colorectal cancers. Moreover, nocodazole, an anti-microtubule drug, potently induced LATS2 to suppress tumor growth in vivo by targeting β-catenin/BCL9. Our results suggest that LATS2 is not only a key tumor suppressor in human cancer, but may also be an important target for anti-cancer therapy.
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