β1 integrin-focal adhesion kinase (FAK) signaling modulates retinal ganglion cell (RGC) survival.
β1 integrin-focal adhesion kinase (FAK) signaling modulates retinal ganglion cell (RGC) survival.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0048332
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Bajenaru ML
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Santos AR;Corredor RG;Obeso BA;Trakhtenberg EF;Wang Y;Ponmattam J;Dvoriantchikova G;Ivanov D;Shestopalov VI;Goldberg JL;Fini ME;Bajenaru ML
中枢神经系统（CNS）细胞外基质（ECM）的完整性对神经元稳态至关重要。来自ECM的信号通过整合素传递到神经元，整合素是介导细胞与ECM附着的细胞表面受体家族。我们之前已经在视网膜缺血再灌注损伤（RIRI）小鼠模型中建立了基质金属蛋白酶-9 （MMP-9）的激活、视网膜神经节细胞（RGCs） ECM中层粘连蛋白的降解和RGC死亡之间的因果关系。本研究探讨了层粘连蛋白-整合素信号在体外和体内缺血后RGC存活中的作用。在纯化的原代大鼠RGC中，用层粘连蛋白或激动剂抗体刺激β1整合素受体，通过激活β1整合素的主要下游调节因子，局灶黏附激酶（FAK），可以提高RGC的存活率。此外，β1整合素结合和FAK激活是RGCs对层粘连蛋白的生存反应所必需的。最后，在RIRI后的体内，我们观察到在RGC凋亡前的一段时间内，MMP-9上调，层粘连蛋白水解降解，RGC β1整合素表达降低，FAK和Akt去磷酸化，促生存分子bcl-xL表达降低。在层粘连蛋白降解的情况下，通过激动剂抗体维持β1整合素的激活，可以防止RGC死亡。因此，体内平衡rgc -层粘连蛋白相互作用和信号传导的破坏导致视网膜缺血后细胞死亡，维持整合素激活可能是一种神经保护的治疗方法。
Extracellular matrix (ECM) integrity in the central nervous system (CNS) is essential for neuronal homeostasis. Signals from the ECM are transmitted to neurons through integrins, a family of cell surface receptors that mediate cell attachment to ECM. We have previously established a causal link between the activation of the matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), degradation of laminin in the ECM of retinal ganglion cells (RGCs), and RGC death in a mouse model of retinal ischemia-reperfusion injury (RIRI). Here we investigated the role of laminin-integrin signaling in RGC survival in vitro, and after ischemia in vivo. In purified primary rat RGCs, stimulation of the β1 integrin receptor with laminin, or agonist antibodies enhanced RGC survival in correlation with activation of β1 integrin’s major downstream regulator, focal adhesion kinase (FAK). Furthermore, β1 integrin binding and FAK activation were required for RGCs’ survival response to laminin. Finally, in vivo after RIRI, we observed an up-regulation of MMP-9, proteolytic degradation of laminin, decreased RGC expression of β1 integrin, FAK and Akt dephosphorylation, and reduced expression of the pro-survival molecule bcl-xL in the period preceding RGC apoptosis. RGC death was prevented, in the context of laminin degradation, by maintaining β1 integrin activation with agonist antibodies. Thus, disruption of homeostatic RGC-laminin interaction and signaling leads to cell death after retinal ischemia, and maintaining integrin activation may be a therapeutic approach to neuroprotection.
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