Substituted oxines inhibit endothelial cell proliferation and angiogenesis.
Substituted oxines inhibit endothelial cell proliferation and angiogenesis.
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DOI：
10.1039/c2ob06978d
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发表时间：
2012-04-21
影响因子：
3.2
通讯作者：
Liu JO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bhat S;Shim JS;Zhang F;Chong CR;Liu JO
在旨在寻找新的抗血管生成剂的高通量筛选中，两种取代的8-羟基喹啉，硝羟喹啉（5）和5-氯喹啉-8-基苯基氨基甲酸酯（22）被鉴定为命中物。在先前的研究中，我们已经阐明了硝羟喹啉在内皮细胞中的抗增殖活性的分子机制，其包括对2型人甲硫氨酸氨基肽酶（MetAP 2）和沉默调节蛋白1（SIRT 1）的双重抑制。硝羟喹啉的结构-活性关系研究（SAR）提供了许多惊喜，其中微小的修饰产生了对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的效力增加的8-羟基喹啉衍生物，但具有完全不同的机制。例如，5-亚硝基喹啉-8-醇（33）以亚微摩尔IC 50抑制HUVEC生长，但不影响MetAP 2或MetAP 1，并且仅显示对SIRT 1的弱抑制。其他亚微摩尔抑制剂是5-氨基喹啉-8-醇（34）和8-磺酰胺基喹啉（32）的衍生物。发现硝羟喹啉的氨基磺酸酯衍生物（48）比硝羟喹啉更有效，保留了针对MetAP 2和SIRT 1的活性。第二次命中，微摩尔HUVEC和MetAP 2抑制剂氨基甲酸酯22的生物活性进一步提高，SAR研究最终得到氨基甲酸酯24，其是HUVEC和MetAP 2的纳摩尔抑制剂。
Two substituted oxines, nitroxoline (5) and 5-chloroquinolin-8-yl phenylcarbamate (22), were identified as hits in a high-throughput screen aimed at finding new anti-angiogenic agents. In a previous study, we have elucidated the molecular mechanism of antiproliferative activity of nitroxoline in endothelial cells, which comprises of a dual inhibition of type 2 human methionine aminopeptidase (MetAP2) and sirtuin 1 (SIRT1). Structure–activity relationship study (SAR) of nitroxoline offered many surprises where minor modifications yielded oxine derivatives with increased potency against human umbilical vein endothelial cells (HUVEC), but with entirely different as yet unknown mechanisms. For example, 5-nitrosoquinolin-8-ol (33) inhibited HUVEC growth with sub-micromolar IC50, but did not affect MetAP2 or MetAP1, and it only showed weak inhibition against SIRT1. Other sub-micromolar inhibitors were derivatives of 5-aminoquinolin-8-ol (34) and 8-sulfonamidoquinoline (32). A sulfamate derivative of nitroxoline (48) was found to be more potent than nitroxoline with the retention of activities against MetAP2 and SIRT1. The bioactivity of the second hit, micromolar HUVEC and MetAP2 inhibitor carbamate 22 was improved further with an SAR study culminating in carbamate 24 which is a nanomolar inhibitor of HUVEC and MetAP2.
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