MMP24 Contributes to Neuropathic Pain in an FTO-Dependent Manner in the Spinal Cord Neurons.
MMP24 Contributes to Neuropathic Pain in an FTO-Dependent Manner in the Spinal Cord Neurons.
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MMP24 以 FTO 依赖性方式导致脊髓神经元中的神经病理性疼痛
DOI：
10.3389/fphar.2021.673831
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发表时间：
2021
影响因子：
5.6
通讯作者：
Yan M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ma L;Huang Y;Zhang F;Gao DS;Sun N;Ren J;Xia S;Li J;Peng X;Yu L;Jiang BC;Yan M
神经损伤诱导的脊髓基因表达变化是神经病理性疼痛发生的关键。RNA N6-甲基腺苷（m6 A）修饰代表了基因调控的另一层。我们发现，脊髓神经结扎（SNL）上调基质金属肽酶24（MMP 24）蛋白的表达，但不是Mmp 24 mRNA，在脊髓神经元。阻断SNL诱导的脊髓MMP 24的上调减弱了局部神经元敏化、神经病理性疼痛的发展和维持。相反，模拟MMP 24增加促进脊髓ERK激活并产生诱发的伤害性超敏反应。甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA免疫沉淀（RIP）分析表明，在神经病理性疼痛条件下，Mmp 24 mRNA中的m6 A富集减少。此外，脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）与脊髓神经元中的MMP 24共定位，并在SNL后显示出与脊髓中Mmp 24 mRNA的结合增加。在培养的脊髓神经元中，FTO的过表达或抑制与MMP 24表达的促进或抑制相关。总之，SNL促进m6 A擦除FTO与Mmp 24 mRNA结合，随后促进MMP 24在脊髓中的翻译，并最终促成神经病理性疼痛的发生。
Nerve injury-induced gene expression change in the spinal cord is critical for neuropathic pain genesis. RNA N6-methyladenosine (m6A) modification represents an additional layer of gene regulation. We showed that spinal nerve ligation (SNL) upregulated the expression of matrix metallopeptidase 24 (MMP24) protein, but not Mmp24 mRNA, in the spinal cord neurons. Blocking the SNL-induced upregulation of spinal MMP24 attenuated local neuron sensitization, neuropathic pain development and maintenance. Conversely, mimicking MMP24 increase promoted the spinal ERK activation and produced evoked nociceptive hypersensitivity. Methylated RNA Immunoprecipitation Sequencing (MeRIP-seq) and RNA Immunoprecipitation (RIP) assay indicated the decreased m6A enrichment in the Mmp24 mRNA under neuropathic pain condition. Moreover, fat-mass and obesity-associated protein (FTO) was colocalized with MMP24 in spinal neurons and shown increased binding to the Mmp24 mRNA in the spinal cord after SNL. Overexpression or suppression of FTO correlates with promotion or inhibition of MMP24 expression in cultured spinal cord neurons. In conclusion, SNL promoted the m6A eraser FTO binding to the Mmp24 mRNA, which subsequently facilitated the translation of MMP24 in the spinal cord, and ultimately contributed to neuropathic pain genesis.
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