Self-Assembled DNA-PEG Bottlebrushes Enhance Antisense Activity and Pharmacokinetics of Oligonucleotides.
Self-Assembled DNA-PEG Bottlebrushes Enhance Antisense Activity and Pharmacokinetics of Oligonucleotides.
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自组装DNA-PEG瓶刷增强寡核苷酸的反义活性和药代动力学。
DOI：
10.1021/acsami.0c13995
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发表时间：
2020-10-14
影响因子：
9.5
通讯作者：
Zhang K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Y;Wang D;Jia F;Miller A;Tan X;Chen P;Zhang L;Lu H;Fang Y;Kang X;Cai J;Ren M;Zhang K
在此，我们报告了一种新的策略来增强治疗性寡核苷酸的反义活性和药代动力学。通过DNA杂交链反应，聚乙二醇修饰的DNA发夹形成由双链DNA主链、聚乙二醇侧链和反义悬垂组成的瓶刷结构。组装的结构在表面表现出高PEG密度，这抑制了DNA和蛋白质之间不必要的相互作用（例如酶降解），同时允许反义悬垂与mRNA靶标杂交，从而消耗靶蛋白的表达。我们发现，这些靶向致癌KRAS的聚乙二醇化瓶刷与未组装的发夹相比，具有更高的反sense功效，并且可以抑制携带G12C突变KRAS基因的肺癌细胞的增殖。同时，由于聚乙二醇的生物隐身特性和整体组装的高分子量，这些结构在体内表现出较高的血液滞留时间。总的来说，这种自组装方法具有简单，安全，但高度可翻译的策略的特点，以改善治疗性寡核苷酸的生物制药特性。
Herein, we report a novel strategy to enhance the antisense activity and the pharmacokinetics of therapeutic oligonucleotides. Through the DNA hybridization chain reaction, DNA hairpins modified with poly(ethylene glycol) (PEG) form a bottlebrush architecture consisting of a double-stranded DNA backbone, PEG side-chains, and antisense overhangs. The assembled structure exhibits high PEG density on the surface, which suppresses unwanted interactions between the DNA and proteins (e.g. enzymatic degradation) while allowing the antisense overhang to hybridize with the mRNA target and thereby deplete target protein expression. We show that these PEGylated bottlebrushes targeting oncogenic KRAS can achieve much higher antisense efficacy compared with unassembled hairpins with or without PEGylation and can inhibit the proliferation of lung cancer cells bearing the G12C mutant KRAS gene. Meanwhile, these structures exhibit elevated blood retention times in vivo due to the biological stealth properties of PEG and the high molecular weight of the overall assembly. Collectively, this self-assembly approach bears the characteristics of a simple, safe, yet highly translatable strategy to improve the biopharmaceutical properties of therapeutic oligonucleotides.
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DOI：
10.1016/j.omtn.2017.06.005
发表时间：
2017-09-15
期刊：
Molecular therapy. Nucleic acids
影响因子：
--
作者：
Chakraborty C;Sharma AR;Sharma G;Doss CGP;Lee SS
通讯作者：
Lee SS
DOI：
10.1073/pnas.0407024101
发表时间：
2004-10-26
影响因子：
11.1
作者：
Dirks, RM;Pierce, NA
通讯作者：
Pierce, NA
影响因子：
14.9
作者：
Abdelhady, HG;Allen, S;Williams, PM
通讯作者：
Williams, PM
影响因子：
4
作者：
Aartsma-Rus, Annemieke;Corey, David R.
通讯作者：
Corey, David R.
自组装多价 DNA 纳米结构用于免疫刺激性 CpG 寡核苷酸的无创细胞内递送
影响因子：
17.1
作者：
Li, Jiang;Pei, Hao;Fan, Chunhai
通讯作者：
Fan, Chunhai