Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A axis contributes to gastric tumorigenesis induced by PTEN deficiency.
Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A axis contributes to gastric tumorigenesis induced by PTEN deficiency.
复制标题
Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A 轴有助于 PTEN 缺陷诱导的胃肿瘤发生
DOI：
10.1038/ncomms3544
复制
发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yang, Xiao
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo, Shui-Long;Ye, Hui;Teng, Yan;Wang, You-Liang;Yang, Guan;Li, Xiu-Bin;Zhang, Chong;Yang, Xue;Yang, Zhong-Zhou;Yang, Xiao
尽管 PTEN/Akt 信号传导在人类胃癌中经常失调，但其失调与胃肿瘤发生之间的体内因果关系尚未确定。在这里，我们发现小鼠胃上皮中 PTEN 的失活会引发自发性癌变，并在 2 个月龄时完全外显。从机制上讲，Akt 的激活会抑制 p53 的丰度，导致 miR-365 转录减少，从而导致细胞周期蛋白 D1 和 cdc25A 上调，从而促进胃细胞增殖。重要的是，Akt1 的基因消除可以恢复 miR-365 的表达，并有效地挽救 PTEN 突变小鼠的胃肿瘤发生。此外，miR-365 的原位恢复可抑制 PTEN 缺陷诱导的增生。在人胃癌组织中，miR-365的减少与低分化组织学、深度侵袭和晚期阶段以及PTEN、磷酸化Akt、p53、细胞周期蛋白D1和cdc25A的失调相关。这些数据表明 PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A 轴作为胃肿瘤发生的新机制，提供潜在的新治疗靶点。
Although PTEN/Akt signaling is frequently deregulated in human gastric cancers, thein vivocausal link between its dysregulation and gastric tumorigenesis has not been established. Here we show that inactivation ofPTENin mouse gastric epithelium initiates spontaneous carcinogenesis with complete penetrance by 2 months of age. Mechanistically, activation of Akt suppresses the abundance of p53, leading to decreased transcription of miR-365, thus causing upregulation of cyclin D1 and cdc25A, which promotes gastric cell proliferation. Importantly, genetic ablation ofAkt1restores miR-365 expression and effectively rescues gastric tumorigenesis inPTEN-mutant mice. Moreover, orthotopic restoration of miR-365 repressesPTEN-deficient-induced hyperplasia. In human gastric cancer tissues, miR-365 reduction correlates with poorly differentiated histology, deep invasion and advanced stage, as well as the deregulation of PTEN, phosphorylated Akt, p53, cyclin D1 and cdc25A. These data demonstrate that the PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A axis serves as a new mechanism underlying gastric tumorigenesis, providing potential new therapeutic targets.
登录
查看更多内容
影响因子：
7.3
作者：
Iliopoulos D;Polytarchou C;Hatziapostolou M;Kottakis F;Maroulakou IG;Struhl K;Tsichlis PN
通讯作者：
Tsichlis PN
影响因子：
23.9
作者：
Magee, Jeffrey A.;Ikenoue, Tsuneo;Nakada, Daisuke;Lee, Jae Y.;Guan, Kun-Liang;Morrison, Sean J.
通讯作者：
Morrison, Sean J.
影响因子：
64.8
作者：
DONEHOWER, LA;HARVEY, M;BRADLEY, A
通讯作者：
BRADLEY, A
影响因子：
7.3
作者：
Lee, HS;Lee, HK;Kim, WH
通讯作者：
Kim, WH
影响因子：
3.5
作者：
Cinti, Caterina;Vindigni, Carla;Tosi, Piero
通讯作者：
Tosi, Piero