Valproate reverses mania-like behaviors in mice via preferential targeting of HDAC2.
Valproate reverses mania-like behaviors in mice via preferential targeting of HDAC2.
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DOI：
10.1038/s41380-020-00958-2
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发表时间：
2021-08
影响因子：
11
通讯作者：
McClung CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Logan RW;Ozburn AR;Arey RN;Ketchesin KD;Winquist A;Crain A;Tobe BTD;Becker-Krail D;Jarpe MB;Xue X;Zong W;Huo Z;Parekh PK;Zhu X;Fitzgerald E;Zhang H;Oliver-Smith J;DePoy LM;Hildebrand MA;Snyder EY;Tseng GC;McClung CA
丙戊酸盐(VPA)自20世纪90年代以来一直用于治疗双相情感障碍。然而，VPA的治疗靶点仍然难以捉摸。在这里，我们使用临床前模型来确定VPA的治疗靶点。我们发现，抑制组蛋白脱乙酰酶蛋白(HDACs)的化合物在使躁狂样行为正常化方面是有效的，而I类HDACs(例如，HDAC1和HDAC2)在这种反应中最重要。使用RNAi方法，我们发现，腹侧被盖区(VTA)的HDAC2而不是HDAC1的抑制足以使行为正常化。此外，HDAC2在VTA中的过度表达阻止了VPA的作用。我们使用来自双相情感障碍患者的小鼠和人类IPSCs的RNA测序来进一步识别重要的分子靶点。总而言之，这些研究确定了HDAC2和下游目标，用于开发治疗双相躁狂的新疗法。
Valproate (VPA) has been used in the treatment of bipolar disorder since the 1990s. However, the therapeutic targets of VPA have remained elusive. Here we employ a preclinical model to identify the therapeutic targets of VPA. We find compounds that inhibit histone deacetylase proteins (HDACs) are effective in normalizing manic-like behavior, and that class I HDACs (e.g., HDAC1 and HDAC2), are most important in this response. Using an RNAi approach, we find that HDAC2, but not HDAC1, inhibition in the ventral tegmental area (VTA) is sufficient to normalize behavior. Further, HDAC2 overexpression in the VTA prevent the actions of VPA. We used RNA sequencing in both mice and human iPSCs derived from bipolar patients to further identify important molecular targets. Together, these studies identify HDAC2 and downstream targets for the development of novel therapeutics for bipolar mania.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
5.7
作者：
Delcuve GP;Khan DH;Davie JR
通讯作者：
Davie JR
影响因子：
11
作者：
Arey, R. N.;Enwright, J. F., III;Spencer, S. M.;Falcon, E.;Ozburn, A. R.;Ghose, S.;Tamminga, C.;McClung, C. A.
通讯作者：
McClung, C. A.
影响因子：
20.1
作者：
Eom, Gwang Hyeon;Nam, Yoon Seok;Kook, Hyun
通讯作者：
Kook, Hyun
影响因子：
2.9
作者：
Cui, SS;Yang, CP;Zhang, X
通讯作者：
Zhang, X