Paternal age affects offspring’s behavior possibly via an epigenetic mechanism recruiting a transcriptional repressor REST
Paternal age affects offspring’s behavior possibly via an epigenetic mechanism recruiting a transcriptional repressor REST
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父亲年龄可能通过招募转录抑制因子 REST 的表观遗传机制影响后代的行为
DOI：
10.1101/550095
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发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
N.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yoshizaki;K.;Koike;T.;Kimura;R.;Kikkawa;T.;Oki;S.;Koike;K.;Mochizuki;K.;Inada;H.;Kobayashi;H.;Matsui;Y.;Kono;T.;Osumi;N.
父亲高龄对下一代的心理健康有不良影响。使用小鼠模型，我们已经证实，来自老年父亲的后代表现出行为障碍和大脑结构和活动异常。全面的靶DNA甲基化组分析显示，在老年精子中，更多的低甲基化基因组区域，其中REST/NRSF结合基序富集。基因集富集分析还鉴定了“REST/NRSF靶基因”的富集，除了“晚胎基因”和自闭症谱系障碍相关的“SFARI基因”之外，在来自年老父亲的发育中的大脑的上调基因中。事实上，与REST/NRSF结合基序的低甲基化基因组区域附近的基因集也富含发育中大脑的上调基因。总而言之，由于父亲衰老导致的精子DNA低甲基化将诱导发育中大脑中REST/NRSF靶基因的泄漏表达，从而导致后代神经元异常和随后的行为改变。
Advanced paternal age has deleterious effects on mental health of next generation. Using a mouse model, we have confirmed that offspring derived from aged fathers showed impairments in behavior and abnormalities in the brain structure and activity. Comprehensive target DNA methylome analyses revealed in aged sperm more hypo-methylated genomic regions, in which REST/NRSF binding motif was enriched. Gene set enrichment analyses also identified enrichment of “REST/NRSF target genes”, in addition to “Late-fetal genes” and autism spectrum disorder-related “SFARI genes”, in up-regulated genes of developing brains from aged father. Indeed, gene sets near hypo-methylated genomic regions with REST/NRSF binding motif were also enriched in up-regulated genes of developing brains. Taken altogether, DNA hypo-methylation due to paternal aging in sperm will induce leaky expression of REST/NRSF target genes in the developing brain, thereby causing neuronal abnormalities and subsequent behavioral alteration in offspring.
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