Ferristatin II promotes degradation of transferrin receptor-1 in vitro and in vivo.
Ferristatin II promotes degradation of transferrin receptor-1 in vitro and in vivo.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0070199
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Wessling-Resnick M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Byrne SL;Buckett PD;Kim J;Luo F;Sanford J;Chen J;Enns C;Wessling-Resnick M
以前的研究表明，小分子铁转运抑制剂铁蛋白(Ferristatin，NSC30611)通过受体降解下调转铁蛋白受体-1(TfR1)。在这项研究中，我们证明了另一个小分子，铁蛋白II(NSC8679)，通过制霉菌素敏感的脂筏途径，以类似的方式作用于降解受体。与笼状蛋白途径相互作用所需的受体的结构域似乎不是铁蛋白II诱导的TfR1降解所必需的。当TfR1通过网状蛋白介导的内吞作用进行运输时，无论有没有配基，Tf的存在都能阻断铁蛋白II诱导的TfR1的降解。Tf的这种作用在配体结合受体突变体G647A TfR1中消失，表明Tf与其受体的结合干扰了药物的活性。经铁蛋白II处理的大鼠肝脏TfR1降低。这些影响与肠道59Fe摄取减少、血清铁和转铁蛋白饱和度降低有关，但肝脏非血红素铁储存没有变化。观察到的低铁血症是由于铁蛋白II降解TfR1而引起的，这似乎是由于诱导了海普西丁基因的表达。
Previous studies have shown that the small molecule iron transport inhibitor ferristatin (NSC30611) acts by down-regulating transferrin receptor-1 (TfR1) via receptor degradation. In this investigation, we show that another small molecule, ferristatin II (NSC8679), acts in a similar manner to degrade the receptor through a nystatin-sensitive lipid raft pathway. Structural domains of the receptor necessary for interactions with the clathrin pathway do not appear to be necessary for ferristatin II induced degradation of TfR1. While TfR1 constitutively traffics through clathrin-mediated endocytosis, with or without ligand, the presence of Tf blocked ferristatin II induced degradation of TfR1. This effect of Tf was lost in a ligand binding receptor mutant G647A TfR1, suggesting that Tf binding to its receptor interferes with the drug’s activity. Rats treated with ferristatin II have lower TfR1 in liver. These effects are associated with reduced intestinal 59Fe uptake, lower serum iron and transferrin saturation, but no change in liver non-heme iron stores. The observed hypoferremia promoted by degradation of TfR1 by ferristatin II appears to be due to induced hepcidin gene expression.
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