Xbp1s-negative tumor B cells and pre-plasmablasts mediate therapeutic proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma.
Xbp1s-negative tumor B cells and pre-plasmablasts mediate therapeutic proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2013.08.009
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发表时间：
2013-09-09
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Tiedemann RE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Leung-Hagesteijn C;Erdmann N;Cheung G;Keats JJ;Stewart AK;Reece DE;Chung KC;Tiedemann RE
多发性骨髓瘤（MM）中蛋白酶体抑制剂（PI）耐药机制仍存在争议。我们报告了原发性MM中存在的祖细胞组织，其重现了B细胞和浆细胞之间的成熟阶段，并有助于临床PI抗性。Xbp 1 s-肿瘤B细胞和前浆母细胞在治疗性PI中存活，阻止治愈，而在浆母细胞阶段之前MM的成熟停滞使PI治疗的疾病进展。从机制上讲，MM中Xbp 1 s的抑制可诱导硼替佐米耐药，其途径是通过破坏浆细胞成熟和免疫球蛋白产生、减少内质网（ER）前负荷和对PI诱导的ER相关降解（ERAD）抑制的细胞毒性易感性。这些结果揭示了MM中的肿瘤祖细胞结构，并突出了其在治疗失败中的作用。
Proteasome inhibitor (PI) resistance mechanisms in multiple myeloma (MM) remain controversial. We report the existence of a progenitor organization in primary MM that recapitulates maturation stages between B cells and plasma cells and that contributes to clinical PI resistance. Xbp1s− tumor B cells and pre-plasmablasts survive therapeutic PI, preventing cure, while maturation-arrest of MM before plasmablast stage enables progressive disease on PI treatment. Mechanistically, suppression of Xbp1s in MM is shown to induce bortezomib resistance via de-comittment to plasma cell maturation and immunoglobulin production, diminishing endoplasmic reticulum (ER) front loading and cytotoxic susceptibility to PI-induced inhibition of ER-associated degration (ERAD). These results reveal the tumor progenitor structure in MM and highlight its role in therapeutic failure.
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