Protein-Templated Hit Identification through an Ugi Four-Component Reaction*.
Protein-Templated Hit Identification through an Ugi Four-Component Reaction*.
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通过Ugi四组分反应进行蛋白质模板命中鉴定 *。
DOI：
10.1002/chem.202002250
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发表时间：
2020-11-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hirsch AKH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mancini F;Unver MY;Elgaher WAM;Jumde VR;Alhayek A;Lukat P;Herrmann J;Witte MD;Köck M;Blankenfeldt W;Müller R;Hirsch AKH
动力学靶向合成代表了一种有效的命中识别策略，其中蛋白质通过不可逆反应从互补结构单元库中组装其自身的抑制剂。在此，我们开创了一种原位Ugi反应，用于鉴定模型酶的新型抑制剂和重要药物靶标的结合剂，即天冬氨酸蛋白酶内皮硫蛋白酶和细菌β滑动夹DnaN。高灵敏度的质谱方法能够监测四种互补反应伴侣的蛋白质模板化反应，其以无背景的方式发生内皮硫蛋白酶或在DnaN存在下两种结合剂的明显扩增。我们鉴定的Ugi产物显示出对内皮硫蛋白酶的低微摩尔活性或对β滑动夹的中等亲和力。我们成功地扩大了化学反应和生物靶点的组合，并证明了这种方法的效率和灵敏度，可以应用于任何药物靶点。 快速筛选：Ugi四组分反应（Ugi-4CR）是动力学靶向合成（KTGS）中的一种新型反应。成功鉴定了模型酶（天冬氨酸蛋白酶内皮硫肽酶）的新型抑制剂和新兴抗菌靶标（β-滑动夹DnaN）的新型结合剂。这项新技术能够在早期药物发现中快速筛选大量化合物。
Kinetic target‐guided synthesis represents an efficient hit‐identification strategy, in which the protein assembles its own inhibitors from a pool of complementary building blocks via an irreversible reaction. Herein, we pioneered an in situ Ugi reaction for the identification of novel inhibitors of a model enzyme and binders for an important drug target, namely, the aspartic protease endothiapepsin and the bacterial β‐sliding clamp DnaN, respectively. Highly sensitive mass‐spectrometry methods enabled monitoring of the protein‐templated reaction of four complementary reaction partners, which occurred in a background‐free manner for endothiapepsin or with a clear amplification of two binders in the presence of DnaN. The Ugi products we identified show low micromolar activity on endothiapepsin or moderate affinity for the β‐sliding clamp. We succeeded in expanding the portfolio of chemical reactions and biological targets and demonstrated the efficiency and sensitivity of this approach, which can find application on any drug target. Screening fast: The Ugi four‐component reaction (Ugi‐4CR) is introduced as a novel reaction in kinetic‐target guided synthesis (KTGS). Novel inhibitors of a model enzyme (aspartic protease endothiapepsin) and new binders of the emerging antibacterial target (β‐sliding clamp DnaN) were successfully identified. This new technique enables a rapid screening of a large number of compounds in early drug discovery.
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影响因子：
3.5
作者：
GERBER, PR;MULLER, K
通讯作者：
MULLER, K
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7.3
作者：
Bosc, Damien;Camberlein, Virgyl;Deprez-Poulain, Rebecca
通讯作者：
Deprez-Poulain, Rebecca
影响因子：
2.9
作者：
COOPER, J;QUAIL, W;DUNN, BM
通讯作者：
DUNN, BM
DOI：
10.1002/anie.199601731
发表时间：
1996-02-02
期刊：
ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION IN ENGLISH
影响因子：
--
作者：
Demharter, A;Horl, W;Ugi, I
通讯作者：
Ugi, I
影响因子：
4.1
作者：
CHASE, JFA;TUBBS, PK
通讯作者：
TUBBS, PK