The dual-function chemokine receptor CCR2 drives migration and chemokine scavenging through distinct mechanisms.
The dual-function chemokine receptor CCR2 drives migration and chemokine scavenging through distinct mechanisms.
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DOI：
10.1126/scisignal.abo4314
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发表时间：
2023-01-31
影响因子：
7.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
C-C趋化因子受体2（CCR 2）是一种具有双重功能的受体。与其他G蛋白偶联的化学受体一样，它响应于趋化因子CCL 2促进单核细胞浸润到组织中，并且与非典型趋化因子受体（ACKR）一样，它从细胞外环境中清除趋化因子。因此，CCR 2作为G蛋白偶联受体（GPCR）介导CCL 2依赖性信号传导，并且还作为清道夫受体限制CCL 2信号传导。我们研究了CCR 2清除的潜在机制，包括通常与GPCR信号传导和内化相关的细胞内蛋白的参与。使用CRISPR敲除细胞系，我们表明CCR 2通过组成型内化清除以从细胞外空间去除CCL 2并再循环回到细胞表面用于进一步的配体螯合。这一过程独立于G蛋白、GPCR激酶（GRKs）、β-抑制蛋白和网格蛋白发生，这与其他与GRKs、β-抑制蛋白或两者偶联的“专业”趋化因子清道夫受体不同。这些发现为理解决定CCR 2清除的分子调节剂奠定了基础，并可能对靶向这种治疗重要受体的药物开发产生影响。
C-C chemokine receptor 2 (CCR2) is a dual function receptor. Like other G protein-coupled chemo receptors, it promotes monocyte infiltration into tissues in response to the chemokine CCL2, and like atypical chemokine receptors (ACKRs), it scavenges chemokine from the extracellular environment. CCR2 therefore mediates CCL2-dependent signaling as a G protein–coupled receptor (GPCR) and also limits CCL2 signaling as scavenger receptor. We investigated the mechanisms underlying CCR2 scavenging, including the involvement of intracellular proteins typically associated with GPCR signaling and internalization. Using CRISPR knockout cell lines, we showed that CCR2 scavenged by constitutively internalizing to remove CCL2 from the extracellular space and recycling back to the cell surface for further rounds of ligand sequestration. This process occurred independently of G proteins, GPCR kinases (GRKs), β-arrestins, and clathrin, which is distinct from other “professional” chemokine scavenger receptors that couple to GRKs, β-arrestins, or both. These findings set the stage for understanding the molecular regulators that determine CCR2 scavenging and may have implications for drug development targeting this therapeutically important receptor.
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突变动力蛋白的诱导特异性阻断内吞涂层囊泡的形成。
影响因子：
7.8
作者：
Damke, H;Baba, T;Warnock, D E;Schmid, S L
通讯作者：
Schmid, S L
影响因子：
4.6
作者：
Dyer DP;Pallas K;Medina-Ruiz L;Schuette F;Wilson GJ;Graham GJ
通讯作者：
Graham GJ
影响因子：
7.3
作者：
Bonecchi R;Graham GJ
通讯作者：
Graham GJ
DOI：
10.1073/pnas.84.24.8879
发表时间：
1987-12-01
影响因子：
11.1
作者：
BENOVIC, JL;KUHN, H;LEFKOWITZ, RJ
通讯作者：
LEFKOWITZ, RJ
影响因子：
30.5
作者：
D'Amico, G;Frascaroli, G;Mantovani, A
通讯作者：
Mantovani, A