Image-based RNA interference screening reveals an individual dependence of acute lymphoblastic leukemia on stromal cysteine support.
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DOI：
10.18632/oncotarget.2572
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发表时间：
2014-11-30
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bourquin JP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Boutter J;Huang Y;Marovca B;Vonderheit A;Grotzer MA;Eckert C;Cario G;Wollscheid B;Horvath P;Bornhauser BC;Bourquin JP
与骨髓微环境的相互作用对于白血病存活和疾病进展至关重要。我们开发了一个基于成像的RNAi平台，以识别来自骨髓间充质基质细胞（MSC）的保护性线索，促进原发性急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞的存活。使用候选基因的方法，我们检测到不同的反应个别ALL病例的RNA干扰与基质的目标。当干扰溶质载体家族3成员2（SLC3A2）表达时，观察到最强的影响，当与SLC7A11结合时，形成胱氨酸转运蛋白xc−。胱氨酸的输入和基质细胞代谢为半胱氨酸提供了限制性底物，以产生和维持ALL中的谷胱甘肽。这种代谢相互作用降低了依赖于基质xc−的ALL细胞中的氧化应激。事实上，使用半胱氨酸双加氧酶消耗半胱氨酸导致白血病细胞死亡。因此，白血病细胞和它们的微环境之间的细胞间相互作用的功能评价确定了ALL细胞对相关病例亚组的基质代谢的选择性依赖性，为开发更个性化的白血病治疗方法提供了新的机会。
Interactions with the bone marrow microenvironment are essential for leukemia survival and disease progression. We developed an imaging-based RNAi platform to identify protective cues from bone marrow derived mesenchymal stromal cells (MSC) that promote survival of primary acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells. Using a candidate gene approach, we detected distinct responses of individual ALL cases to RNA interference with stromal targets. The strongest effects were observed when interfering with solute carrier family 3 member 2 (SLC3A2) expression, which forms the cystine transporter xc− when associated with SLC7A11. Import of cystine and metabolism to cysteine by stromal cells provides the limiting substrate to generate and maintain glutathione in ALL. This metabolic interaction reduces oxidative stress in ALL cells that depend on stromal xc−. Indeed, cysteine depletion using cysteine dioxygenase resulted in leukemia cell death. Thus, functional evaluation of intercellular interactions between leukemia cells and their microenvironment identifies a selective dependency of ALL cells on stromal metabolism for a relevant subgroup of cases, providing new opportunities to develop more personalized approaches to leukemia treatment.
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