Estimating clinical risk in gene regions from population sequencing cohort data.
Estimating clinical risk in gene regions from population sequencing cohort data.
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根据群体测序队列数据估计基因区域的临床风险。
DOI：
10.1101/2023.01.06.23284281
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cassa,ChristopherA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fife,JamesD;Cassa,ChristopherA
虽然致病变异可以显着增加疾病风险，但更普遍地估计罕见错义变异的临床影响仍然具有挑战性。即使在 BRCA2 或 PALB2 等基因中，大型队列研究也发现乳腺癌与罕见错义变异之间没有显着关联。在这里，我们介绍 REGatta，一种估计单个基因较小片段变异的临床风险的方法。我们首先利用致病性诊断报告的密度来定义这些区域，然后利用英国生物库中超过 200,000 个外显子组序列计算每个区域的相对风险。我们将这种方法应用于 13 个基因，这些基因在多种单基因疾病中都具有明确的作用。在基因水平上没有显着差异的基因中，这种方法显着区分了具有罕见错义变异的个体的疾病风险较高或较低（BRCA2区域模型 OR = 1.46 [1.12, 1.79], p = 0.0036 vs.BRCA2gene 模型 OR = 0.96 [0.85, 1.07] p = 0.4171）。我们发现这些区域风险估计与变异影响的高通量功能分析之间高度一致。我们将我们的方法与现有方法以及使用蛋白质结构域 (Pfam) 作为区域进行比较，发现 REGatta 可以更好地识别风险升高或降低的个体。这些区域提供了有用的先验，并且可能有助于改善与单基因疾病相关的基因的风险评估。
While pathogenic variants can significantly increase disease risk, it is still challenging to estimate the clinical impact of rare missense variants more generally. Even in genes such asBRCA2orPALB2, large cohort studies find no significant association between breast cancer and rare missense variants collectively. Here, we introduce REGatta, a method to estimate clinical risk from variants in smaller segments of individual genes. We first define these regions by using the density of pathogenic diagnostic reports and then calculate the relative risk in each region by using over 200,000 exome sequences in the UK Biobank. We apply this method in 13 genes with established roles across several monogenic disorders. In genes with no significant difference at the gene level, this approach significantly separates disease risk for individuals with rare missense variants at higher or lower risk (BRCA2regional model OR = 1.46 [1.12, 1.79], p = 0.0036 vs.BRCA2gene model OR = 0.96 [0.85, 1.07] p = 0.4171). We find high concordance between these regional risk estimates and high-throughput functional assays of variant impact. We compare our method with existing methods and the use of protein domains (Pfam) as regions and find REGatta better identifies individuals at elevated or reduced risk. These regions provide useful priors and are potentially useful for improving risk assessment for genes associated with monogenic diseases.
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影响因子：
14.9
作者：
Varadi M;Anyango S;Deshpande M;Nair S;Natassia C;Yordanova G;Yuan D;Stroe O;Wood G;Laydon A;Žídek A;Green T;Tunyasuvunakool K;Petersen S;Jumper J;Clancy E;Green R;Vora A;Lutfi M;Figurnov M;Cowie A;Hobbs N;Kohli P;Kleywegt G;Birney E;Hassabis D;Velankar S
通讯作者：
Velankar S
影响因子：
7
作者：
Cooper, GM;Stone, EA;Sidow, A
通讯作者：
Sidow, A
单氨基酸分辨率的遗传约束改善了错义变异优先排序和基因发现
DOI：
--
发表时间：
2022
期刊：
medRxiv
影响因子：
--
作者：
Xiaolei Zhang;P. Theotokis;Nicholas Li;C. Wright;K. Samocha;N. Whiffin;J. Ware
通讯作者：
J. Ware
DOI：
10.1073/pnas.2002660117
发表时间：
2020-11-10
影响因子：
11.1
作者：
Iqbal S;Pérez-Palma E;Jespersen JB;May P;Hoksza D;Heyne HO;Ahmed SS;Rifat ZT;Rahman MS;Lage K;Palotie A;Cottrell JR;Wagner FF;Daly MJ;Campbell AJ;Lal D
通讯作者：
Lal D
使用群体测序数据进行综合临床风险评估的框架
DOI：
10.1101/2021.08.12.21261563
发表时间：
2021
影响因子：
11.1
作者：
J. Fife;T. Tran;J. Bernatchez;K. Shepard;C. Koch;A. P. Patel;A. Fahed;S. Krishnamurthy;R. Genetics Center;D. Collaboration;W. Wang;A. Buchanan;D. Carey;R. Metpally;A. Khera;M. Lebo;C. Cassa
通讯作者：
C. Cassa