Activation of γ-globin gene expression by GATA1 and NF-Y in hereditary persistence of fetal hemoglobin.
Activation of γ-globin gene expression by GATA1 and NF-Y in hereditary persistence of fetal hemoglobin.
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DOI：
10.1038/s41588-021-00904-0
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发表时间：
2021-08
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Weiss MJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Doerfler PA;Feng R;Li Y;Palmer LE;Porter SN;Bell HW;Crossley M;Pruett-Miller SM;Cheng Y;Weiss MJ
遗传性胎儿血红蛋白持续存在通过抑制β-珠蛋白(Hbg1/Hbg2)向γ-珠蛋白(HbB)基因表达的发育转换来改善β-Hb病。某些形式的hpfh与γ-珠蛋白启动子变体有关，这些变体要么破坏转录抑制因子的结合基序，要么为转录激活因子创建新的基序。这些变异如何在出生后维持γ-珠蛋白基因的表达仍不清楚。我们在含有不同γ变异体的红系细胞中定位了HPFH-珠蛋白启动子序列。那些破坏BCL11A抑制物结合元件的转录因子通过促进转录因子NF-Y到附近的CCAATbox和GATA1到上游基序来诱导γ-珠蛋白的表达。近端的CCAAT元件对于产生新的激活因子NF-Y或KLF1结合基序的HPFH变体来说是必不可少的，但GATA1的招募仍然是必不可少的。我们的发现定义了不同的机制，通过转录因子及其顺式调节元件激活不同形式的γ-珠蛋白表达，其中一些正在通过治疗性基因组编辑重新创建。
Hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH) ameliorates β-hemoglobinopathies by inhibiting the developmental switch from γ-globin (HBG1/HBG2) to β-globin (HBB) gene expression. Some forms of HPFH are associated with γ-globin promoter variants that either disrupt binding motifs for transcriptional repressors or create new motifs for transcriptional activators. How these variants sustain γ-globin gene expression postnatally remains undefined. We mapped γ-globin promoter sequences functionally in erythroid cells harboring different HPFH variants. Those that disrupt a BCL11A repressor binding element induce γ-globin expression by facilitating the recruitment of transcription factors NF-Y to a nearby proximal CCAAT box and GATA1 to an upstream motif. The proximal CCAAT element becomes dispensable for HPFH variants that generate new binding motifs for activators NF-Y or KLF1, but GATA1 recruitment remains essential. Our findings define distinct mechanisms through which transcription factors and their cis-regulatory elements activate γ-globin expression in different forms of HPFH, some of which are being recreated by therapeutic genome editing.
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影响因子：
3.7
作者：
Kurita R;Suda N;Sudo K;Miharada K;Hiroyama T;Miyoshi H;Tani K;Nakamura Y
通讯作者：
Nakamura Y
DOI：
10.1093/bioinformatics/btr064
发表时间：
2011-04-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Grant CE;Bailey TL;Noble WS
通讯作者：
Noble WS
影响因子：
5.3
作者：
Duan, ZJ;Stamatoyannopoulos, G;Li, QL
通讯作者：
Li, QL
DOI：
10.1111/j.1749-6632.1998.tb10460.x
发表时间：
1998-01-01
期刊：
COOLEYS ANEMIA
影响因子：
--
作者：
Forget, BG
通讯作者：
Forget, BG
影响因子：
20.3
作者：
FESSAS, P;STAMATOYANNOPOULOS, G
通讯作者：
STAMATOYANNOPOULOS, G