Discovery of potent and selective covalent inhibitors of JNK.
Discovery of potent and selective covalent inhibitors of JNK.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2011.11.010
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发表时间：
2012-01-27
影响因子：
--
通讯作者：
Gray NS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang T;Inesta-Vaquera F;Niepel M;Zhang J;Ficarro SB;Machleidt T;Xie T;Marto JA;Kim N;Sim T;Laughlin JD;Park H;LoGrasso PV;Patricelli M;Nomanbhoy TK;Sorger PK;Alessi DR;Gray NS
有丝分裂原激活激酶JNK 1/2/3是信号传导模块中的关键酶，其将细胞外刺激整合到协调的细胞反应中。在这里，我们报告了JNK 1/2/3的第一个不可逆抑制剂的发现。我们在2.60和2.97 μ m分辨率下描述了两种JNK 3共晶体结构，其显示化合物与保守的半胱氨酸残基形成共价键。JNK-IN-8是一种选择性JNK抑制剂，其以依赖于保守半胱氨酸残基的共价修饰的方式抑制暴露于亚微摩尔药物的细胞中JNK激酶的直接底物c-Jun的磷酸化。广泛的生物化学，细胞和基于通路的分析建立了JNK-IN-8对JNK的选择性，并表明该化合物将广泛用作JNK依赖性信号转导的药理学探针。还鉴定了激酶的潜在先导化合物，包括IRAK 1、PIK 3C 3、PIP 4K 2C和PIP 5 K3。
The mitogen activated kinases JNK1/2/3 are key enzymes in signaling modules that transduce and integrate extracellular stimuli into coordinated cellular response. Here we report the discovery of the first irreversible inhibitors of JNK1/2/3. We describe two JNK3 co-crystal structures at 2.60 and 2.97 Å resolutions that show the compounds form covalent bonds with a conserved cysteine residue. JNK-IN-8 is a selective JNK inhibitor that inhibits phosphorylation of c-Jun, a direct substrate of JNK kinase, in cells exposed to sub-micromolar drug in a manner that depends on covalent modification of the conserved cysteine residue. Extensive biochemical, cellular and pathway-based profiling establish the selectivity of JNK-IN-8 for JNK and suggest that the compound will be broadly useful as a pharmacological probe of JNK-dependent signal transduction. Potential lead compounds have also been identified for kinases including IRAK1, PIK3C3, PIP4K2C, and PIP5K3.
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DOI：
10.1073/pnas.251194298
发表时间：
2001-11-20
影响因子：
11.1
作者：
Bennett, BL;Sasaki, DT;Anderson, DW
通讯作者：
Anderson, DW
影响因子：
56.9
作者：
Cohen, MS;Zhang, C;Taunton, J
通讯作者：
Taunton, J
影响因子：
56.9
作者：
Johnson, GL;Lapadat, R
通讯作者：
Lapadat, R
影响因子：
5.8
作者：
Hendriks, Bart S.;Espelin, Christopher W.
通讯作者：
Espelin, Christopher W.
影响因子：
7.3
作者：
Gaillard, P;Jeanclaude-Etter, I;Gotteland, JP
通讯作者：
Gotteland, JP