Integrated regulatory models for inference of subtype-specific susceptibilities in glioblastoma.
Integrated regulatory models for inference of subtype-specific susceptibilities in glioblastoma.
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综合调节模型，用于推断胶质母细胞瘤中亚型特异性敏感性。
DOI：
10.15252/msb.20209506
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发表时间：
2020-09
影响因子：
9.9
通讯作者：
Hemann MT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu Y;Shi N;Regev A;He S;Hemann MT
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的癌症，缺乏有效的治疗方案或明确的个性化癌症治疗策略。该疾病已被分层为不同的分子亚型;然而，引起这种异质性的潜在调节回路及其对治疗的影响仍不清楚。我们开发了一个模块化的计算管道，用于癌症易感性系统推断的转录调控相互作用的综合建模（inTRINSiC），以剖析亚型特异性调控程序并预测个体患者肿瘤中的遗传依赖性。使用由518个转录因子（TF），10，733个靶基因和3，132个蛋白质的信号传导层组成的多层网络，我们能够准确地识别TF的差异调节活性，这些TF形成亚型特异性表达景观。我们的模型还允许推断不同GBM亚型中TF行为改变的机制。最重要的是，我们能够使用多层模型进行计算机干扰分析，以推断GBM亚型之间的差异遗传脆弱性，并将MYB家族成员MYBL 2确定为前神经亚型特异性的药物靶标。一种新的计算管道inTRINSiC将基因组、表观基因组和转录组学特征与蛋白质信号网络相结合，以剖析多形性胶质母细胞瘤中的亚型特异性调控网络，并预测亚型特异性基因的重要性。
Glioblastoma multiforme (GBM) is a highly malignant form of cancer that lacks effective treatment options or well‐defined strategies for personalized cancer therapy. The disease has been stratified into distinct molecular subtypes; however, the underlying regulatory circuitry that gives rise to such heterogeneity and its implications for therapy remain unclear. We developed a modular computational pipeline, Integrative Modeling of Transcription Regulatory Interactions for Systematic Inference of Susceptibility in Cancer (inTRINSiC), to dissect subtype‐specific regulatory programs and predict genetic dependencies in individual patient tumors. Using a multilayer network consisting of 518 transcription factors (TFs), 10,733 target genes, and a signaling layer of 3,132 proteins, we were able to accurately identify differential regulatory activity of TFs that shape subtype‐specific expression landscapes. Our models also allowed inference of mechanisms for altered TF behavior in different GBM subtypes. Most importantly, we were able to use the multilayer models to perform an in silico perturbation analysis to infer differential genetic vulnerabilities across GBM subtypes and pinpoint the MYB family member MYBL2 as a drug target specific for the Proneural subtype. A novel computational pipeline, inTRINSiC, integrates genomic, epigenomic and transcriptomic profiles with protein signaling networks to dissect subtype‐specific regulatory networks in glioblastoma multiforme and predict subtype‐specific gene essentiality.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btw216
发表时间：
2016-07-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Lachmann A;Giorgi FM;Lopez G;Califano A
通讯作者：
Califano A
超越模块和集线器：基因共表达网络研究复杂脑疾病的分子机制的潜力。
DOI：
10.1111/gbb.12106
发表时间：
2014-01
期刊：
Genes, brain, and behavior
影响因子：
--
作者：
Gaiteri C;Ding Y;French B;Tseng GC;Sibille E
通讯作者：
Sibille E
影响因子：
--
作者：
Jackson C;Ruzevick J;Phallen J;Belcaid Z;Lim M
通讯作者：
Lim M
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
28.4
作者：
Ahmed N;Brawley V;Hegde M;Bielamowicz K;Kalra M;Landi D;Robertson C;Gray TL;Diouf O;Wakefield A;Ghazi A;Gerken C;Yi Z;Ashoori A;Wu MF;Liu H;Rooney C;Dotti G;Gee A;Su J;Kew Y;Baskin D;Zhang YJ;New P;Grilley B;Stojakovic M;Hicks J;Powell SZ;Brenner MK;Heslop HE;Grossman R;Wels WS;Gottschalk S
通讯作者：
Gottschalk S