Design of substituted bis-Tetrahydrofuran (bis-THF)-derived Potent HIV-1 Protease Inhibitors, Protein-ligand X-ray Structure, and Convenient Syntheses of bis-THF and Substituted bis-THF Ligands.
Design of substituted bis-Tetrahydrofuran (bis-THF)-derived Potent HIV-1 Protease Inhibitors, Protein-ligand X-ray Structure, and Convenient Syntheses of bis-THF and Substituted bis-THF Ligands.
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DOI：
10.1021/ml100289m
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发表时间：
2011-04-14
影响因子：
4.2
通讯作者：
Mitsuya, Hiroaki
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ghosh, Arun K.;Martyr, Cuthbert D.;Steffey, Melinda;Wang, Yuan-Fang;Agniswamy, Johnson;Amano, Masayuki;Weber, Irene T.;Mitsuya, Hiroaki
我们研究了取代的双 THF 衍生的 HIV-1 蛋白酶抑制剂，以增强 HIV-1 蛋白酶活性位点中配体结合位点的相互作用。在此背景下，我们以[2,3]-σ重排为关键步骤，方便地合成了光学活性双THF和C4取代的双THF配体。该合成提供了方便地获得许多取代的双-THF衍生物。这些配体的掺入产生了一系列有效的 HIV-1 蛋白酶抑制剂。抑制剂 23c 被证明是抑制剂中最有效的（Ki = 2.9 pM；IC50 = 2.4 nM）。 23c 结合的 HIV-1 蛋白酶的 X 射线结构显示该抑制剂与蛋白酶活性位点存在广泛的相互作用，包括与 S2 位点中的 Gly-48 酰胺 NH 形成独特的水介导氢键。
We investigated substituted bis-THF-derived HIV-1 protease inhibitors in order to enhance ligand-binding site interactions in the HIV-1 protease active site. In this context, we have carried out convenient syntheses of optically active bis-THF and C4-substituted bis-THF ligands using a [2,3]-sigmatropic rearrangement as the key step. The synthesis provided convenient access to a number of substituted bis-THF derivatives. Incorporation of these ligands led to a series of potent HIV-1 protease inhibitors. Inhibitor 23c turned out to be the most potent (Ki = 2.9 pM; IC50 = 2.4 nM) among the inhibitors. An X-ray structure of 23c-bound HIV-1 protease showed extensive interactions of the inhibitor with the protease active site, including a unique water-mediated hydrogen bond to the Gly-48 amide NH in the S2 site.
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