Induced CD45 Proximity Potentiates Natural Killer Cell Receptor Antagonism.
Induced CD45 Proximity Potentiates Natural Killer Cell Receptor Antagonism.
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DOI：
10.1021/acssynbio.2c00337
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发表时间：
2022-10-21
影响因子：
4.7
通讯作者：
Garcia, K. Christopher
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ren, Junming;Jo, Yeara;Picton, Lora K.;Su, Leon L.;Raulet, David H.;Garcia, K. Christopher
自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫细胞的主要子集，对于宿主防御病原体和癌症至关重要。两类主要的抑制性 NK 受体 (NKR)：KIR 和 CD94/NKG2A，在与肿瘤细胞或病毒感染细胞结合后抑制 NK 活性，限制其抗肿瘤和抗病毒活性方面发挥着关键作用。在这里，我们发现与结合细胞表面磷酸酶 CD45 的 VHH 连接的单链 NKR 拮抗剂在体外比单独的 NKR 阻断抗体更大程度地增强 NK 和 T 活性。我们还发现 NKG2A 和 Ly49 之间的串扰共同抑制 NK 细胞活化，因此 CD45-NKG2A 和 CD45-Ly49 双特异性分子在增强 NK 细胞活化的能力方面表现出协同效应。 CD45连接增强活性的基础可能反映了MHC I与靶细胞结合产生的抑制信号的更大拮抗作用，结合其他机制，包括亲合力效应、强直信号、对MHC I与非靶细胞结合产生的弱抑制的拮抗作用，以及NK细胞-靶细胞突触内可能的CD45分离。这些结果揭示了增强 NK 和 T 细胞活性的策略，可能会改善癌症免疫疗法。
Natural killer (NK) cells are a major subset of innate immune cells that are essential for host defense against pathogens and cancer. Two main classes of inhibitory NK receptors (NKR), KIR and CD94/NKG2A, play a key role in suppressing NK activity upon engagement with tumor cells or virus-infected cells, limiting their antitumor and antiviral activities. Here, we find that single-chain NKR antagonists linked to a VHH that binds the cell surface phosphatase CD45 potentiate NK and T activities to a greater extent than NKR blocking antibodies alone in vitro. We also uncovered crosstalk between NKG2A and Ly49 that collectively inhibit NK cell activation, such that CD45–NKG2A and CD45–Ly49 bispecific molecules show synergistic effects in their ability to enhance NK cell activation. The basis of the activity enhancement by CD45 ligation may reflect greater antagonism of inhibitory signaling from engagement of MHC I on target cells, combined with other mechanisms, including avidity effects, tonic signaling, antagonism of weak inhibition from engagement of MHC I on non-target cells, and possible CD45 segregation within the NK cell-target cell synapse. These results uncover a strategy for enhancing the activity of NK and T cells that may improve cancer immunotherapies.
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NKG2A 与 CD94 复合定义了一种新型抑制性自然杀伤细胞受体。
DOI：
10.1084/jem.185.4.795
发表时间：
1997-02-17
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Brooks AG;Posch PE;Scorzelli CJ;Borrego F;Coligan JE
通讯作者：
Coligan JE
影响因子：
30.5
作者：
Chang VT;Fernandes RA;Ganzinger KA;Lee SF;Siebold C;McColl J;Jönsson P;Palayret M;Harlos K;Coles CH;Jones EY;Lui Y;Huang E;Gilbert RJC;Klenerman D;Aricescu AR;Davis SJ
通讯作者：
Davis SJ
影响因子：
64.5
作者：
André P;Denis C;Soulas C;Bourbon-Caillet C;Lopez J;Arnoux T;Bléry M;Bonnafous C;Gauthier L;Morel A;Rossi B;Remark R;Breso V;Bonnet E;Habif G;Guia S;Lalanne AI;Hoffmann C;Lantz O;Fayette J;Boyer-Chammard A;Zerbib R;Dodion P;Ghadially H;Jure-Kunkel M;Morel Y;Herbst R;Narni-Mancinelli E;Cohen RB;Vivier E
通讯作者：
Vivier E
影响因子：
4.8
作者：
Burshtyn, DN;Yang, WT;Long, EO
通讯作者：
Long, EO
影响因子：
56.9
作者：
Leach, DR;Krummel, MF;Allison, JP
通讯作者：
Allison, JP