Transmembrane helix connectivity in Orai1 controls two gates for calcium-dependent transcription.
Transmembrane helix connectivity in Orai1 controls two gates for calcium-dependent transcription.
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DOI：
10.1126/scisignal.aao0358
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发表时间：
2017-11-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Schindl R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Frischauf I;Litviňuková M;Schober R;Zayats V;Svobodová B;Bonhenry D;Lunz V;Cappello S;Tociu L;Reha D;Stallinger A;Hochreiter A;Pammer T;Butorac C;Muik M;Groschner K;Bogeski I;Ettrich RH;Romanin C;Schindl R
Orai1通道需要耗尽内质网中的钙库，并与钙传感器STIM1相互作用来介导钙信号转导。Orai1介导的钙离子内流的改变与包括免疫缺陷、肾小管肌病和癌症在内的几种病理情况有关。在这项研究中，我们筛选了大规模的癌症基因组数据集，寻找功能失调的Orai1突变。在已鉴定的Orai1突变中，有5个突变导致了结构性激活的门控和转录激活。我们的分析表明，某些Orai1突变聚集在孔周围的跨膜2螺旋中，这是Orai1通道门控的触发部位。对结构性开放的Orai1突变通道的分析揭示了使钙离子内流的两个基本门：精氨酸侧链被置换，因此它们不再阻塞毛孔，以及在疏水毛孔区形成水分子链。总之，这些结果使我们能够确定Orai1突变的簇，这些突变触发与基因转录相关的钙渗透，并为Orai1提供了一种门控机制。
The channel Orai1 requires Ca2+ store depletion in the endoplasmic reticulum and an interaction with Ca2+ sensor STIM1 to mediate Ca2+ signaling. Alterations in Orai1-mediated Ca2+ influx have been linked to several pathological conditions including immunodeficiency, tubular myopathy, and cancer. In this study, we screened large-scale cancer genomics datasets for dysfunctional Orai1 mutants. Five of the identified Orai1 mutations resulted in constitutively active gating and transcriptional activation. Our analysis showed that certain Orai1 mutations were clustered in the transmembrane 2 helix surrounding the pore, which is a trigger site for Orai1 channel gating. Analysis of the constitutively-open Orai1 mutant channels revealed two fundamental gates that enabled Ca2+ influx: Arginine side-chains were displaced so they no longer blocked the pore, and a chain of water molecules formed in the hydrophobic pore region. Together, these results enabled us to identify a cluster of Orai1 mutations that trigger Ca2+ permeation associated with gene transcription and provide a gating mechanism for Orai1.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1126/science.1228757
发表时间：
2012-12-07
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hou X;Pedi L;Diver MM;Long SB
通讯作者：
Long SB
影响因子：
7.3
作者：
Gao J;Aksoy BA;Dogrusoz U;Dresdner G;Gross B;Sumer SO;Sun Y;Jacobsen A;Sinha R;Larsson E;Cerami E;Sander C;Schultz N
通讯作者：
Schultz N
影响因子：
20.3
作者：
Braun, Attila;Varga-Szabo, David;Nieswandt, Bernhard
通讯作者：
Nieswandt, Bernhard
影响因子：
5.6
作者：
Li, Huiming;Zhang, Lan;Hogan, Patrick G.
通讯作者：
Hogan, Patrick G.