VAPB interacts with the mitochondrial protein PTPIP51 to regulate calcium homeostasis.
VAPB interacts with the mitochondrial protein PTPIP51 to regulate calcium homeostasis.
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DOI：
10.1093/hmg/ddr559
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发表时间：
2012-03-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Miller CC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
De Vos KJ;Mórotz GM;Stoica R;Tudor EL;Lau KF;Ackerley S;Warley A;Shaw CE;Miller CC
编码囊泡相关膜蛋白相关蛋白B（VAP B）的基因中56位的脯氨酸至丝氨酸的取代引起一些显性遗传的家族性运动神经元疾病，包括肌萎缩侧索硬化（ALS）8型。VAPB是一种整合的内质网（ER）蛋白，其氨基末端突出到胞质溶胶中。ALS突变体VAPBP56S的过表达破坏了ER结构，但其诱导疾病的机制尚未得到正确理解。在这里，我们表明，VAPB与线粒体外膜蛋白，蛋白酪氨酸磷酸酶相互作用蛋白51（PTPIP51）。ER和线粒体都是细胞内钙（Ca 2+）的储存器，并且这些细胞器之间的Ca 2+交换发生在ER与线粒体紧密贴壁的区域。这些被称为MAM（MAM）。我们证明，VAPB是一种MAM蛋白，VAPB或PTPIP51的丢失扰乱了线粒体从ER储存释放后对Ca 2+的摄取。最后，我们证明VAPBP56S改变了与PTPIP51的结合，并增加了从ER储存释放后线粒体对Ca2+的摄取。ER、线粒体和Ca2+稳态的损害都见于ALS，我们讨论了我们的研究结果在这方面的意义。
A proline to serine substitution at position 56 in the gene encoding vesicle-associated membrane protein-associated protein B (VAPB) causes some dominantly inherited familial forms of motor neuron disease including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) type-8. VAPB is an integral endoplasmic reticulum (ER) protein whose amino-terminus projects into the cytosol. Overexpression of ALS mutant VAPBP56S disrupts ER structure but the mechanisms by which it induces disease are not properly understood. Here we show that VAPB interacts with the outer mitochondrial membrane protein, protein tyrosine phosphatase-interacting protein 51 (PTPIP51). ER and mitochondria are both stores for intracellular calcium (Ca2+) and Ca2+ exchange between these organelles occurs at regions of ER that are closely apposed to mitochondria. These are termed mitochondria-associated membranes (MAM). We demonstrate that VAPB is a MAM protein and that loss of either VAPB or PTPIP51 perturbs uptake of Ca2+ by mitochondria following release from ER stores. Finally, we demonstrate that VAPBP56S has altered binding to PTPIP51 and increases Ca2+ uptake by mitochondria following release from ER stores. Damage to ER, mitochondria and Ca2+ homeostasis are all seen in ALS and we discuss the implications of our findings in this context.
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影响因子：
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作者：
Csordas, Gyoergy;Hajnoczky, Gyoergy
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Hajnoczky, Gyoergy
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De Vos, KJ;Allan, VJ;Sheetz, MP
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作者：
Israelson, Adrian;Arbel, Nir;Da Cruz, Sandrine;Ilieva, Hristelina;Yamanaka, Koji;Shoshan-Barmatz, Varda;Cleveland, Don W.
通讯作者：
Cleveland, Don W.
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作者：
Brobeil, Alexander;Graf, Michaela;Wimmer, Monika
通讯作者：
Wimmer, Monika
DOI：
10.1073/pnas.0605814103
发表时间：
2006-09-12
影响因子：
11.1
作者：
Ferri, Alberto;Cozzolino, Mauro;Carri, Maria Teresa
通讯作者：
Carri, Maria Teresa