Female-specific synaptic dysfunction and cognitive impairment in a mouse model of PCDH19 disorder.
Female-specific synaptic dysfunction and cognitive impairment in a mouse model of PCDH19 disorder.
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PCDH19疾病的小鼠模型中，女性特异性突触功能障碍和认知障碍。
DOI：
10.1126/science.aaz3893
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发表时间：
2021-04-16
期刊：
影响因子：
56.9
通讯作者：
Umemori, Hisashi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hoshina, Naosuke;Johnson-Venkatesh, Erin M.;Hoshina, Miyuki;Umemori, Hisashi
原钙粘附素-19(PCDH19)突变会导致早发性癫痫发作和认知障碍。PCDH19基因位于X染色体上。与大多数X连锁疾病不同，PCDH19突变影响杂合女性(PCDH19HET♀)，但不影响半合子男性(PCDH19HEMI♂)；然而，原因仍有待阐明。我们证明了PCDH19，一种细胞黏附分子，在海马苔藓纤维突触中丰富。Pcdh19HET♀，而不是Pcdh19HEMI♂，小鼠表现出苔藓纤维突触结构和生理受损。一直以来，Pcdh19HET♀，而不是Pcdh19HEMI♂，小鼠表现出模式完成和分离能力降低，这需要苔藓纤维的突触功能。此外，PCDH19似乎与N-钙粘素在苔藓纤维突触上相互作用。在PCDH19HET♀条件下，PCDH19和N-钙粘蛋白之间的不匹配减少了N-钙粘素依赖的信号转导，并损害了苔藓纤维突触的发育。事实上，N-钙粘附素的过度表达挽救了Pcdh19HET的♀表型。这些结果揭示了女性特有的PCDH19紊乱表型背后的新的分子和细胞机制。在PCDH19疾病中，PCDH19-N-钙粘附素不匹配会导致女性特有的突触功能障碍和认知障碍。
Protocadherin-19 (PCDH19) mutations cause early-onset seizures and cognitive impairment. The PCDH19 gene is on the X-chromosome. Unlike most X-linked disorders, PCDH19 mutations affect heterozygous females (PCDH19HET♀), but not hemizygous males (PCDH19HEMI♂); however, why remains to be elucidated. We demonstrate PCDH19, a cell-adhesion molecule, is enriched at hippocampal mossy-fiber synapses. Pcdh19HET♀, but not Pcdh19HEMI♂, mice show impaired mossy-fiber synaptic structure and physiology. Consistently, Pcdh19HET♀, but not Pcdh19HEMI♂, mice exhibit reduced pattern completion and separation abilities, which require mossy-fiber synaptic function. Furthermore, PCDH19 appears to interact with N-cadherin at mossy-fiber synapses. In Pcdh19HET♀ conditions, mismatch between PCDH19 and N-cadherin diminishes N-cadherin-dependent signaling and impairs mossy-fiber synapse development. Indeed, N-cadherin overexpression rescues Pcdh19HET♀ phenotypes. These results reveal novel molecular and cellular mechanisms underlying the female-specific PCDH19 disorder phenotype. In PCDH19 disorder, PCDH19–N-cadherin mismatch causes female-specific synaptic dysfunction and cognitive impairment.
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