Covalent Proteins as Targeted Radionuclide Therapies Enhance Antitumor Effects.
Covalent Proteins as Targeted Radionuclide Therapies Enhance Antitumor Effects.
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DOI：
10.1021/acscentsci.3c00288
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发表时间：
2023-06-28
影响因子：
18.2
通讯作者：
Wang, Lei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Klauser, Paul C.;Chopra, Shalini;Cao, Li;Bobba, Kondapa Naidu;Yu, Bingchen;Seo, Youngho;Chan, Emily;Flavell, Robert R.;Evans, Michael J.;Wang, Lei
分子靶向放射性核素治疗（TRT）努力平衡疗效和安全性，因为目前增加肿瘤吸收的策略通常会改变药物药代动力学，以延长循环和正常组织照射。在这里，我们报告了第一个共价蛋白TRT，它通过与靶点不可逆地反应，增加了肿瘤的放射性剂量，而不改变药物的药代动力学特征或正常组织的生物分布。通过遗传密码扩增，我们将潜在的生物活性氨基酸改造成纳米抗体，该纳米抗体与其靶蛋白结合并通过邻近激活的反应性形成共价键，在体外、癌细胞和体内肿瘤上不可逆地交联靶点。放射性标记的共价纳米抗体显著增加肿瘤中的放射性同位素水平并延长肿瘤停留时间，同时保持快速的全身清除。此外，与α-发射体锕-225缀合的共价纳米抗体比非共价纳米抗体更有效地抑制肿瘤生长，而不引起组织毒性。将基于蛋白质的TRT从非共价模式转变为共价模式，这种化学策略改善了肿瘤对TRT的反应，并且可以容易地扩展到涉及广泛肿瘤靶点的多种蛋白质放射性药物。通过不可逆地结合靶点，共价纳米抗体增加了肿瘤的放射性剂量，而不损害正常组织，比传统纳米抗体更有效地抑制肿瘤生长。
Molecularly targeted radionuclide therapies (TRTs) struggle with balancing efficacy and safety, as current strategies to increase tumor absorption often alter drug pharmacokinetics to prolong circulation and normal tissue irradiation. Here we report the first covalent protein TRT, which, through reacting with the target irreversibly, increases radioactive dose to the tumor without altering the drug’s pharmacokinetic profile or normal tissue biodistribution. Through genetic code expansion, we engineered a latent bioreactive amino acid into a nanobody, which binds to its target protein and forms a covalent linkage via the proximity-enabled reactivity, cross-linking the target irreversibly in vitro, on cancer cells, and on tumors in vivo. The radiolabeled covalent nanobody markedly increases radioisotope levels in tumors and extends tumor residence time while maintaining rapid systemic clearance. Furthermore, the covalent nanobody conjugated to the α-emitter actinium-225 inhibits tumor growth more effectively than the noncovalent nanobody without causing tissue toxicity. Shifting the protein-based TRT from noncovalent to covalent mode, this chemical strategy improves tumor responses to TRTs and can be readily scaled to diverse protein radiopharmaceuticals engaging broad tumor targets. Through binding to target irreversibly, covalent nanobodies increase radioactive dose to the tumor without impairing normal tissues, inhibiting tumor growth more effectively than conventional nanobodies.
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肿瘤相关酶NCEH1与共价PET探针的体内成像。
DOI：
10.1002/anie.202004762
发表时间：
2020-08-24
期刊：
Angewandte Chemie (International ed. in English)
影响因子：
--
作者：
Chang JW;Bhuiyan M;Tsai HM;Zhang HJ;Li G;Fathi S;McCutcheon DC;Leoni L;Freifelder R;Chen CT;Moellering RE
通讯作者：
Moellering RE
DOI：
10.1038/s41571-022-00652-y
发表时间：
2022-08
期刊：
Nature reviews. Clinical oncology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
11.2
作者：
Robinson, MK;Doss, M;Adams, GP
通讯作者：
Adams, GP
影响因子：
2.9
作者：
SALACINSKI, PRP;MCLEAN, C;LOWRY, PJ
通讯作者：
LOWRY, PJ
DOI：
10.2967/jnumed.120.245084
发表时间：
2021-03
期刊：
Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine
影响因子：
--
作者：
Giesel FL;Adeberg S;Syed M;Lindner T;Jiménez-Franco LD;Mavriopoulou E;Staudinger F;Tonndorf-Martini E;Regnery S;Rieken S;El Shafie R;Röhrich M;Flechsig P;Kluge A;Altmann A;Debus J;Haberkorn U;Kratochwil C
通讯作者：
Kratochwil C