HIV-1 gp41-targeting fusion inhibitory peptides enhance the gp120-targeting protein-mediated inactivation of HIV-1 virions.
HIV-1 gp41-targeting fusion inhibitory peptides enhance the gp120-targeting protein-mediated inactivation of HIV-1 virions.
复制标题
HIV-1 gp41 靶向融合抑制肽增强 gp120 靶向蛋白介导的 HIV-1 病毒颗粒失活
DOI：
10.1038/emi.2017.46
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发表时间：
2017-06-21
影响因子：
13.2
通讯作者：
Jiang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qi Q;Wang Q;Chen W;Du L;Dimitrov DS;Lu L;Jiang S
基于蛋白质或多肽的病毒灭活剂正在被开发为新型抗病毒药物，具有更好的疗效、药代动力学和毒性特征，因为它们在与宿主细胞附着之前主动灭活无细胞人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)病毒粒子。相比之下，大多数临床使用的抗病毒药物必须穿透宿主细胞才能抑制病毒复制。在这项研究中，我们用gp120靶向双特异性多价蛋白2Dm2m或4Dm2m来预处理HIV-1颗粒，在存在或不存在gp41靶向HIV-1融合抑制多肽Enfuvide(T20)、T2635或Sifuviride(SFT)的情况下。用聚乙二醇6000将HIV-1病毒粒子从抑制剂中分离出来，然后检测HIV-1病毒粒子的残留传染性。2Dm2m和4Dm2m在低纳摩尔水平对所有被测的HIV-1毒株均显示出显著的灭活活性，而gp41靶向多肽在浓度达到250 nM时均未显示出灭活活性。值得注意的是，这三种多肽显著增强了对无细胞HIV-1病毒粒子的蛋白质介导的灭活作用，包括HIV-1实验室适应株和初级HIV-1毒株，以及那些对T20或T2635耐药的毒株，以及从重新激活的潜伏感染HIV-1细胞释放的病毒粒子。这些结果表明，靶向gp120的双特异性多价蛋白2Dm2m和4Dm2m作为基于HIV-1灭活剂的抗病毒药物具有进一步开发的潜力，可单独或与靶向gp41的HIV-1融合抑制剂如T20联合使用，用于治疗HIV-1感染和艾滋病患者。
Protein- or peptide-based viral inactivators are being developed as novel antiviral drugs with improved efficacy, pharmacokinetics and toxicity profiles because they actively inactivate cell-free human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) virions before attachment to host cells. By contrast, most clinically used antiviral drugs must penetrate host cells to inhibit viral replication. In this study, we pre-treated HIV-1 particles with a gp120-targeting bispecific multivalent protein, 2Dm2m or 4Dm2m, in the presence or absence of the gp41-targeting HIV-1 fusion inhibitory peptides enfuvirtide (T20), T2635, or sifuvirtide (SFT). HIV-1 virions were separated from the inhibitors using PEG-6000, followed by testing of the residual infectivity of the HIV-1 virions. 2Dm2m and 4Dm2m exhibited significant inactivation activity against all HIV-1 strains tested with EC50 values at the low nanomolar level, whereas none of the gp41-targeting peptides showed inactivation activity at concentrations up to 250 nM. Notably, these three peptides significantly enhanced protein-mediated inactivation against cell-free HIV-1 virions, including HIV-1 laboratory-adapted and primary HIV-1 strains, as well as those resistant to T20 or T2635 and virions released from reactivated latently HIV-1-infected cells. These results indicate that the gp120-targeting bispecific multivalent proteins 2Dm2m and 4Dm2m have potential for further development as HIV-1 inactivator-based antiviral drugs for use in the clinic, either alone or in combination with a gp41-targeting HIV-1 fusion inhibitor such as T20, to treat patients with HIV-1 infection and AIDS.
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